198676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofahéjsav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Találmányunk új hidrofahéjsav-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű hidrofahéjsav-származékok (mely képletben R1, R2, R3 és R4 közül egy vagy kettő halogénatomot vagy metoxicsoportot és a többi hidrogénatomot képvisel, R5 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R6 jelentése -ÜR12 (a) vagy -NR13R14 (b) általános képletű csoport, R7 jelentése 1-4 szénatomos alldl-, 2-5 szénatomos alkanoll-amlno-(2-5 szénatomos alkii)-, aminovagy 1 4 szénatomos alkoxi-fenll-csoport, R* és R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom és R11 jelentése hldroxilcsoport vagy R10 és R1 * együtt oxocsoportot képeznek, R12 jelentése hidrogénatom, I —10 szénatomos alkll-, pirldil-metil- vagy karbamoil-metil-csoport, R'4 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkii-, plridil-, fenil-(l 4 szénatomos alkii)-, karboxi-Íl-4 szénatomos alkii)-, karbamoil-(l 4 szénatomos kil)-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l -4 szénatomos alkii)-, di-(l 4 szénatomos alkoxi)-karboniI-{2-5 szénatomos alkii)-, piperldino-(2-4 szénatomos alkil)vagy halogén-piridin-karboxamido-(2—4 szénatomos alkü)-csoport vagy R13 és R14 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4(1-4 szénatomos aikil)-piperazin-1 -il-csoportot képeznek, mimellett az R,J vagy R1 jelentésében szereplő heterociklusos csoportok valamely szénatomjukon keresztül kapcsolódnak) és az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Agyi elégtelenség kezelésére vagy a kognitiv funkciók javítására felhasználható vegyületek ismertek az irodalomból. Ezek a vegyületek túlnyomórészt 2-pirrolidinon-származékok, amelyek szerkezetükben nagyon távol állnak a találmányunk szerinti; eljárással előállítható hidrofahéjsav-származékoktól. A fentemlített 2-pirrolidinon'-származékok pl. a 436 304 sz. svájci szabadalmi leírásban, valamint az A-5143, 24030, 57846 és 71216 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentésekben kerültek ismertetésre. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek. Ezek a gyógyászati készítmények agyi elégtelenség kezelésére vagy meglőzésére, illetve kognitiv funkciók javítására alkalmazhatók. A leírásban használt alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-csoport stb). Az alkoxicsoport kifejezés a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokra vonatkozik. Az alkanoilcsoport kifejezésen alkánkarbonsavakból a hidrilcsoport eltávolításával leszármaztatható csoportok értendők (pl. acetilcsoport stb). A di-(alkoxlkarbonil)-alkil-csoport kifejezés olyan alkilcsoportokat jelöl, amelyek két, nem azonos szénatomon levő alkoxikarbonilcsoporttal vannak helyettesítve. R4 jelentése előnyösen hidrogénatom. Előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése klóratom és R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy R1 hidrogénatomot és R2 és R3 klóratomot vagy R1 és R2 hidrogénatomot és R3 fluroatomot, klóratomot vagy metoxicsoportot képvisel; R3, előnyösen klóratomot és R1, R2 és R4 előnyösen hidrogénatomot képvisel; R5 jelentése előnyösen hidrogénatom. ' Amennyiben R* jelentése (a) általános képletű csoport, R12 előnyösen hidrogénatomot, metil-,etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, tercier butil-, n-nonil-, 5-nonil-, 3-piddil-metil- vagy karbamoil-metil-csoportot képvisel; Amennyiben R6 jelentése (b) általános képletű csoport, R13 és R14 előnyösen azonos jelentésű és mindkettő hidrogénatomot vagy mindkettő etilcsoportot képvisel vagy a nltrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-metil-piperazln-l41-csoportot képeznek vagy R13 jelentése hidrogénatom és R14 jelentése 4-piridil-, 2-fenil-etiI-, 2-piperidlno-etil-, karboxi-metil-, etoxikarbonil-metil-, karbamoil-metil-, 1- etoxikarbonil-etil-, 1,4-bisz(etoxikarbonil)-2-butilvagy 2-(5-klór-2-piridin-karboxamido)-etil-csoport. Rn előnyösen etil-, n-propil-, izopropil-, n-nonllvagy karbamoil-metil-csoportot jelent, illetve R13 előnyösen hidrogénatomot és R74 előnyösen hidrogénatomot, etoxikarbonil-metil- vagy l,4-bisz(etoxikarbonil)-2-butil-csoportot képvisel; R7 célszerűen metil-, 3-acetil-amino-propil-, aminő- vagy p-metoxl-fenil-csoportot - előnyösen metilvagy 3-acetamino-propil-csoportot - képvisel; R* és R9 jelentése előnyösen azonosan hidrogénatom vagy azonosan metilcsoport, különösen előnyösen mindkettő hidrogénatomot képvisel. R10 és R11 előnyösen oxocsoportot képeznek. Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok : N-[2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidroxiannamoll]-gli cin-e til-észter, 2[4-(4-acetamido-butíramido)-butiril]-5-klór-hidrofahéjsav-e til-észter, 2- [4-(4-acetamjdo-budramido)-butirÍl]-5-klór-hidrofahéjsav-amid, 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-nonil-észter, 2-(4-ace tamido-bu tiril)-5-klór-hidro fahéjsav-e til-ész tér és 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-N-(karbamoil-metil)-hidrofahéjsav-amid. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 2-(4-acetamido-butitil)-5-klór-hidrofahéjsav-izopropil-észter, 2-[2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrocinnamoiI]-l^ -glutaminsav-dietil-észter és • 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hidrofahéjsav-karbamoil-metil-észter. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: 2-(4-acetamido-butiril)-5-klór-hldrofahéjsav-amid és 2-(4-acetamldo-butiril)-5-klór-hidrofahéjsaV‘-propil-észter. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy RÄ helyén -OR12 (a) általános képletű csoportot és R12 helyén hidrogénatomot vagy 1—10 szénatomos alldlcsoportot és Rr° és R11 együttes helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve: 198.676 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
