198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.669 12. táblázat lmmunológiailag stimulált SRS A képződésére kifejtett hatás, patkány hasüregben Vegyület Dózis Patkányok SRS A képződés Gátlás (%) száma (mg/kg) száma (LTD4, ng/patkány) kontroll 6 26,5 ± 3,9 7,5 ± 2 fj — 50. 1 6 72 ■trü. p < 0,01, a kontroll csoporthoz viszony itva 1. referenciapélda 40 g (0,2 mól) szuberinsav-monoetil-észterhez 40 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 40 °C-on 2 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd a tioníl-kloríd felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot 300 ml benzolban oldjuk, majd jéggel hűtjük. Az elegyhez fokozatosan 80 g (0,6 mól) alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 500 ml jeges vízbe öntjük, amelyhez 100 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A kapott karbonsav-etil-észtert 200 ml etanolban oldjuk, & az oldatot jéggel lehűtjük. Az oldathoz részletekben 5 g nátrium-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reagens-felesleget acetonnal megbontjuk, majd 400 ml víz hozzáadása után a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot 200 ml metanol és 100 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 15 g nátrium-hidroxidot adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradék pH-ját 2 n sósavoldattal 4,0-re állítjuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 25 g 8-hidroxi-8-fenil-oktánsavat kapunk, amelynek Fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 13. táblázatban ismertetjük. 2. referenciapélda 25 g 8-hidroxi-8-fenil-oktánsavat 100 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 12 ml ecetsavanhidridet, 25 ml piridint és 0,1 g dimetil-amino-piridint adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel, majd kétszer 2 n sósavoldattal mossuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 21 g 8-acetoxi-8-fenil-oktánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 13. táblázatban ismertetjük. 3. referenciapélda 50 g (0,19 mól) 5-(4-metoxi-benzoil)-pentánsav-etil-észter 500 ml etanollal készült oldatát jéggel lehűtjük, majd az oldathoz fokozatosan 10 g nátrium-bór-hidridet adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet 200 ml vízzel és 50 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott maradékhoz 300 ml metan- 20 olt, 100 ml vizet és 40 g nátrium-hidroxidot adunk, az elegyet 2 órán át keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes fázist izopropil-éterrel mossuk, sósavval pH 4,0-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson kon- 25 centráljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Az első frakcióból 21 g ó-etoxi-ó^-metoxi-fenilj-hexánsavat, majd 20 g 6-hidroxi-6-(4-metoxi-feni])-hexán$ávat kapunk, amelyek fizikai tulajdonságait és magmág- 30 neses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 4. referenciapélda 35 35 g (0,18 mól) 3-benzoil-propionsav 200 ml etanollal készült oldatát jéggel elhűtjük, majd az oldathoz kis részletekben 10 g 0,26 mól) nátrium -bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel és 100 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk 40 és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 300 ml toluolban oldjuk, majd 0,1 g D-kámfor-10-szulfonsavat adunk hozzá és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és telített, vi- 45 zes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 30 g 4-fenil-4-butenolidot kapunk, olaj formájában. Magmágneses rezonancia spektrum 5 (ppm): 2,00— 50 -2,80 (4H), 5,42 (1H), 7,32 (5H). ou A fentiek szerint eljárva, 4-benzoil-butánsavbóI kiindulva 5-fenil-5-pentanolidot állítunk elő olaj formájában. Magmágneses rezonancia spektrum ő (ppm). 1,30- -2,20 (4H), 2,40-2,70 (2H), 4,50 (1H), 7,30 (5H). 55 5. referendapélda 50 ml tetrahidrofuránhoz 1,2 g (0,05 mól) magnéziumot adunk, és az elegyhez keverés közben 8 g (0,05 mól) bróm-benzol 20 ml tetrahidrofuránnal 60 készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán 29
