198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd -70 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 6 g (0,05 mól) 5-vale rolakton 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakdóelegyet — 60 °C-on 30 percen át keverjük, majd 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakdóelegyhez 2 n sósavoldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. 5,5 g 5-benzoil-pentán-l -olt kapunk. A fenti egy illetet 50 ml etanolban oldjuk, jéggel lehűtjük, majd az oldathoz 1,0 g nátrium-bőr-hidridet adunk és 1 órán át keverjük. A reakdóelegyhez 50 ml vizet adunk és az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, az oldathoz 20 ml plridint és 8 ml ecetsavanhidrídet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A reakdóelegyhez 100 ml étert adunk, és a kapott elegyet vízzel, fn sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 6 g l-fenil-l,6-diaoetoxi-hexánt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 13. táblázatban ismertetjük. 6. referendapélda 24,1 ml (38,6 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk 10,0 g (38,6 mmól) l-bröm-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, argonatmoszférában, -40 °C-on, 10 perc alatt, majd az elegyet 20 percen át tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 3,32 g (38,6 x x 0,6 mmól) réz(l)-bromidot, és az elegyet -20 °C-on 1 órán át keverjük. 6,60 g (38,6 mmól) benzil-bromid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának hozzáadása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakdóelegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük, 50 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá és keverjük. A tétrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz izo pro fái-étert adunk. Az oldhatatlan anyagot Hyflo Supercell rétegen átszűrjük, az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vízzel majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot csökkentett nyomáson desztillálva 8,62 g (83%) l-benzű-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzolt kapunk, forráspontja 140-142 °C (38,7 Pa nyomáson), olvadáspontja 70-71 ®C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyílleteket is: 1 -(4-metoxi-benzil)-2,5-dimetoxi-2,4,6-trimetil-benzol, olvadáspontja 53-54 6C, és 1 -benzil-2-metil-3,4,5,6-tetrametoxi -benzol, forráspontja 148—150 °C (38,7 Pa nyomáson). 7. referendapélda 16,3 ml (26 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk 7,02-g (26,0 mmól) l-benzil-2,5-dimetoxl-3,4,6-trimetil-benzol és 4,32 ml (26 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetiametil-etiléndÍanün 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, argonatmoszférában, 50 °C-on 10 perc alatt, majd az elegyet 50-56 °C-on 20 percen át keverjük. A kevert oldathoz ezután 5,80 g (26 mmól) 3-bróm-propanol-tetrahidropiranil-éter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, majd az elegyet 50 °C-on 10 percen át tovább keverjük. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd 10%-os vizes foszforsavoldattai megsavanyítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,25 g (26 x 1/20 mmól) p-toluolszulfonsavat adunk, majd 70 °C-on 15 percen át keverjük. Az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a lehűlt oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropíl-étenel extraháljuk, az izopropil-éteres fánst vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 7,00 g (82%) 4-(2,5-dimetoxi-3,4,ó-trimetil-fenil)4-feníl-butanolt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágrieses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 8. referendapélda 3,1 ml (5,0 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk argonatmoszférában, 50 °C-on, 5 perc alatt 1,35 g (5,0 mmól) l-benzil-2,5-dimetQxi-3,4,6- -trimetÜ benzol és 0,83 ml (5 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetra me til-etilén diamin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd az elegyet 50-55 °C-on 25 percen át keverjük, Az oldathoz keverés közben ezután 0,83 g (5,0 mmól) n-hexií-bromid 5 ml tetrahidrofurínnal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt, majd az elegyet 50 °C-on 10 percen át továbbkevetjük. A reakdóelegyet jéggel lehűtjük, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-éter elegyével végezzük. 1,37 g (77%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7- -fenil-heptánt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 9. referendapélda 4,05 g (15 mmól) l-benzU-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzol és 2,49 ml (15 x 1,1 mmól) 1,1,2,2-tetrametü-etUéndiamín 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, 50 C-on, 5 perc alatt 9,4 ml (5,0 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 50-55 °C-on 25 percen át keveijük. Az oldathoz keverés közben 0,98 g (5,0 mmól) 6-bróm-hexánsav és 0,76 ml (5,0 mmól) 1,1,2,2-tetrametil-etiléndiamm 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt, majd az elegyet 50 6C-on további 10 percen át keveijük. A reakdóelegyet jéggel lehűtjük és 10%-os, 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30
