198626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 198626 B 10 A találmány szerinti eljárással nyert készítményeket naponta 2-4 alkalommal adagoljuk, általában az étkezést megelőzően egy órával. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a monoszacharid vagy cukor-alkohol komponens mennyisége széles határok között változhat, általában egységdózis esetében 50-100 mg mennyiségben vannak jelen. A poli{alkilén-oxi)-éterek mennyisége ugyancsak széles határok között változhat, általában 5-200 mg mennyiségben alkalmazzuk. Orális adagolás esetén az előnyös menynyiség 20-200 mg és rektális adagolás esetén előnyösen 40-60 mg egység dózisonként. Ha a találmány szerinti készítményben mind a monoszacharid vagy cukor-alkohol, mind poli(alkilén-oxi)-éter komponens jelen van, a monoszacharid vagy cukor-alkohol mennyisége szilárd készítmény esetében 10- -500 mg, előnyösen 400 mg, folyékony készítmény esetében 10 g-10 g 20 ml-ben, és a poli(alkilén-oxi)-éter mennyisége 5-200 mg, előnyösen 100 mg szilárd készítményben és 5-500 mg 20 ml-ben folyékony készítmény esetében. A hatóanyag mennyisége szintén széles határok között változhat, a mennyiség általában 2-10 mg közötti érték. SMS esetében előnyösen 100 pg-35 mg, előnyösen 2-8 mg egység dózisonként. Különösen előnyösek azok a találmányok szerinti eljárással előállított készítmények, melyek xilózt és poli(etilén-oxi)-étert tartalmaznak. E készítmények jellemzője az alacsony CV (coefficient of variation, változási koefficiens) érték. E készítményekben a xilóz és polifetilén-oxi)-éter tömeg aránya előnyösen 2:1 és 1:2 közötti érték. Egységdózis esetében előnyösen a poli(etilén-oxi)-éter tartalom 50- -100 mg. A készítmények előállítását ismert módon végezzük. A korlátozás szándéka nélkük megemlítjük, hogy feltételezésünk szerint a találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a hatóanyag, így például az SMS és a monoszacharidok vagy cukor-alkoholok és poliíalkilén-oxi)-éterek között laza adduktumok képződnek és ennek köszönhető a megnővekedett felszívódás. A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot és a monoszacharidokat vagy cukor-alkoholokat és a poli(alkilén-oxi)-étereket jól összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A következő példákban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: AUC (Area under the Curve; görbe alatti terület): átlagértéket jelent (hacsak másképp nem jelöljük), ng. hr/ml-ben kifejezve és az adagolás utáni 0-7 órára vonatkozik, ha másképp nincs jelölve. Cp max: ng/ml (hacsak másképp nem jelöljük), SEM : átlagérték standard hibája, n : kísérleti állatok száma, CV : változási koefficiens, A relativ és abszolút biohozzáférhetőségi értéket a referencia százalékában fejezzük ki. SMS ac: SMS acetát, 2,3 n g SMS acetát megfelel 2 mg tiszta SMS-nek, 5,8 mg SMS acetát megfelel 5 mg tiszta SMS-nek, POECE: poli(etilén-oxi)-koleszterol-éter. POEOE (A) legalább 92% szteroid tartalmú koleszterolt tartalmaz és az etilén-oxi ismétlődő egységek száma 24. POEOE (B) kb. 60% poli(etilén-oxi)-étert tartalmaz, amelynek fő komponense koleszterol és az ismétlődő etilén-oxi egységek száma kb. 24. A fentmaradó rész hasonlóképpen etoíilezett hosszúszénláncú alkohol, főleg hexil-lekanol (gyártó: Amerchol, Edison, New Jersey, USA). Sóoldat: 0,9% NaCl tartalommal, kétszer desztillált vízzel készítve. Az alkalmazott adalékok további részletesebb leírása, igy például a Solulan C24-re vonatkozóan, a következő helyen található: H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 2. kiadás, Cantor, Aulendorf. A görbéken a plazma szinteket (ng/ml) ábrázoltuk az idő függvényében (T). 1. Példa SMS biohozzáférhetősége kúpkészítményekben 1.’. 1,5 g-os trigliceriddel (Witepsol®) készült, 5,8 mg SMS ac-t tartalmazó készítményt vizsgáltunk az előzőekben ismertetett B módszer szerint. Összehasonlító készítményként 0,58 mg SMS acetótot tartalmazó i. v. injekció készítményt alkalmaztunk. A kapott eredményeket az 1. Táblázatban foglaljuk össze. 1. Táblázat AUC Absz. hozzáí S.E.M. férhetóség (X) SMS ac-t önmagában tartalmazó kúp (olvasztott) 968 ± 219 22 (n = 6) POECE (A) ;50 mg) + Mannitol (90 mg) tartalmú kúp (olvasztott) 2263 ± 504 (n = 6) 5 10 15 20 25 30 35 •10 •15 50 55 60 65 7
