198626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 198626 B 6 alább egy eltérő és/vagy kevesebb aminosav-maradékot tartalmaz, mint maga a szomatosztatin és amely egy vagy több, a szomatosztatinban előforduló rész-szekvenciát tartalmaz, adott esetben származékainak forrnáj- 5 óban. Előnyösen alkalmazható szomatosztatin analógokat Írnak le a 29 579 számú európai és a 4 395 403 számú egyesült óllamok-beli szabadalmi leírásokban. Előnyös polipeptid az octreotid (a továbbiakban SMS), amely a következő szekvenciának felel meg: H-(D)-Phe-Cys-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Cys- 15-Thr-ol A fenti polipeptid előállítását az előző hivatkozásokban ismertetik. A szomatosztatin analógok másik csoportját képezik a 4 435 385 számú egyesült 20 államokbeli szabadalmi leírás 1-20. példájában ismertetett következő szekvenciának megfelelő vegyületek: 1 "I , or. H3-{CH2)s-CO-(D)-Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol továbbá a 3 328 952 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett (1-8 példák) vegyületek, valamint a következő ;jq szekvenciáknak megfelelő vegyületek: 1. H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH [Vale és mtársai. Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978)]. 2. | Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thi— Phe-Gaba | 40 (1295 sz. európai közzétételi irat és 78 100 994.9 sz. európai szabadalmi bejelentés). 3. | MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe | [Veber és mtársai. Life Sciences, 34, 1371- -1378 (1984), a 70 021 számú európai közzétételi irat ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) néven is ismert). 4. MePhe-HS-Trp-Lys-Val-Ala [R. F. Nutt és mtársai. Kiin. Wochenschr. ^ (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73). Hacsak másképpen nem említjük, a fenti képletekben szereplő aminosavak L-konfigurációjuak, a -Thr-ol-csoport jelentése az alábbi képletnek megfelelő L-treonil-csoport: NH/ CH3-CH(0H)CH^(L) CH2-0H-MeAla jelentése N-metil-alanil-csoport, MePhe jelentése N-fenil-alanil-csoport. A szomatosztatin és analógjai alkalmasak Ezómos, a niegnövekedett növekedési hormonkiválasztással összefüggő megbetegedések, diabetes mellitus, acromegalia, továbbá különböző gyomor-bél-rendszeri megbetegedések, igy például gyomor- vagy bél-vérzés, tumorok kezelésére, alkalmasak továbbá psoriasis, uggkori elmebaj vagy migrén kezelésére. A parenterális injekciókészitmények napi iózisa 2-10 mg, amelyet 2-4 részletben 0,5- -5 mg-os, igy például 50-200 pg-os részletekben adagolunk, előnyösen szubkután. A szomatosztatin peptidek szabad bázis, komplex vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik formájában egyaránt alkalmazhatók. A komplexek és sók hatása és elviselhetósége általában azonos a szabad bázisokéval. Előnyös savaddiciós sók a hidrokloridok és acetátok, de a polipeptideket hidrátjaik formájában is alkalmazhatjuk. Az SMS biológiai hatásáról igen kevés publikáció ismert. Általában ismert, hogy a gyomornedvben igen stabil. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az SMS-nek jelentéktelen az első kiürítési hatása (first pass effect). Patkányok esetében például főleg változatlan formában választódik ki a gyógyszer 80%-a az epében, 20%-a a vizeletben. Az abszorpció túlnyomó részt a béltraktus alsó végén, igy például a doodenumban és a jejunumban megy végbe. Az SMS-nek ily módon rövid a tranzit ideje az abszorpció helyét követően. Úgy találtuk, hogy előnyös az SMS orális adagolása olyan készítmények formájában, amelyekből az SMS gyorsan felszabadul a gyomorban és ily módon nagy helyi koncentrációt biztosít. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, amelyek a) monoszaccharidokat és/vagy cukor-alkoholokat és/vagy b) poli(alkilén-oxi)-étereket tartalmaznak, képesek a bél-gyomor- traktusban fokozottan felszívódni. Monoszaccharidként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: tetrózok, pentózok, hexózok, heptózok, októzok, nonozok, különösen például eritróz, treóz, arabinóz, lixóz, xilóz, ribóz, ramnóz, fukóz, digitalóz, kinovóz, apióz, glükóz, mannóz, galaktóz, fruktóz, szorbóz, gülóz, talóz, allóz, altróz, időz vagy glükoheptulóz, továbbá ezek dezoxi-származékai, igy például dezoxi-glükőz, továbbá amino-vegyületei, így például glükóz-amin vagy éter-származékaik, pl. 3-O-metiI-glükóz vagy 3-O-butil-glükóz. Előnyösen 5
