198622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, injektálható, hányásellenes hatású készítmény előállítására
3 HU 198622 B 4 zis forméjú hatóanyaggal ekvivalens hatóanyagot tartalmaznak, alkalmatlannak bizonyultak a hosszú stabil tárolásra. Az izotóniás és pufferolt formált alakok jellemzően hatásosságuk 33% illetve 40%-ét vesztik el 8 héten át 56 °C-on való tárolás során. Az (I) képletü hatóanyag esetében például azt találtuk, hogy intramolekuláris ciklizáció során bomlik, amelyben a (II) képletü vegyület keletkezik, amelyet izoláltunk és azonosítottunk. Az 1. és 2. táblázatokban közöljük az (I) képletü vegyület stabilitási adatait izotóniás sóoldat formált alakban illetve citrát puffer alkalmazáséval készült formált alakban. 1, táblázat (I) képletü vegyület (5 mg/ml) stabilitása vízzel és izotóniás sóoldattal készült formált alakban 56 °C~on Idő (hét) Maradó % (a) (viz) Maradó % (a) (izotóniás sóoldat) Kezdeti 100.0 100.0 1 97.4 96.0 2 95.5 91.6 4 90.8 83.5 8 80.5 66.9 (a) A megadott adatok két vizsgálat eredményének átlagértékei. 2. táblázat (I) képletü vegyület (5 mg/ml) stabilitása 0,01 mólos citrát pufferekben 5,7 és 6,5 pH értéken és 56 ° C-on Idő Maradó % (a) Maradó % (a) (hét) (pH 5,7) (pH 6.5) Kezdeti 100.0 100.0 1 94.8 93.6 2 87.8 87.9 4 77.2 77,5 8 58.9 60.3 (a) A megadott adatok két vizsgálat eredményének átlagértékei. A találmány szerinti eljárásban úgy találtuk, hogy az (I) képletü vegyületből stabil, injektálható vizes formált alak készíthető gyógyszerészetileg elfogadható hidroxilcsoport tartalmú szerves oldószer vagy vízben oldható polihidroxil alkohol adagolásával, amely az oldat dielektromos állandóját (polaritását) csökkenti. Előnyösen alkalmazható hidroxilcsoport tartalmú stabilizálószerek az etanol, a propilénglikol és a glicerin, amelyek közül különösen előnyős a glicerin. A hidroxiltartalmú stabilizálószer menynyisége 5%-75% lehet az alkalmazott vegyület típusától függően. Az alkalmazott stabilizálószer mennyiség előnyösen 5%-30%, különösen előnyösen 1056-20%. Például azt találtuk, hogy a 75% etanolt tartamazó formált alakok a legstabilabbak közé tartoznak, azonban a már kis mennyiségű etanol intravénás adagolásából eredő potenciális káros mellékhatások miatt előnyösebbnek látjuk kisebb mennyiségű etanol alkalmazását, sőt más hidroxilcsoport tartalmú oldószer, mint például glicerin, alkalmazását. Még a glicerin is, amennyiben nagy dózisban alkalmazzék, nem kívánt mellékhatásokat okozhat, és emiatt a stabilizálószer legelőnyösebb alkalmazási koncentrációja körülbelül 10%. Az (I) képletü vegyület mennyisége a stabil formált alakban 1-50 mg/ml, sőt az adott vegyülettől függően még ennél is nagyobb lehet. Előnyösen legalább 1 mg/ml maximum 40 mg/ml hatóanyagtartamú formált alakokat alkalmazunk. A végső formált alak pH értéke 4-7, előnyösen 5,0-6,7 közötti érték. A formált alak pH értéke legelőnyösebben 6,0-6,5 közötti. Kívánt esetben körülbelül 9 mg/ml tartósító benzilalkoholt adhatunk a formált alakhoz. Ez különösen kívánatos, amennyiben a formált alakot többszörös dózis formában csomagoljuk. Az (I) képletü hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit bármely, a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott savval készíthetjük. Előnyösen alkalmazható sók a szulfátok, maleátok, tartarátok, citrátok és hidrokloridok, amelyek közül a hidroklorid a legelőnyösebb. Az alkalmazható hidroxilcsoport tartalmú stabilizálószerek például az etanol, a propilénglikol és glicerin amelyek valamennyien csökkentik a formált alak dielektromos állandóját. Úgy véljük, hogy a stabilizáló hatás legalább részben a formált alak csökkentett dielektromos konstansának tudható be, azonban nem kivánunk semmilyen elméletet ezzel kapcsolatban felállítani. Az (I) képletü aktív hatóanyag dózisa függ az anyag minőségétől, a kezelt beteg korától, tömegétől és általános egészségi állapotától valamint a betegség súlyosságától, és azt a kezelőorvos határozza meg. A gyomorban adagolt rákellenes szerekkel együtt járó hányinger és hányás megelőzésére az (I) képletü aktív hatóanyagot általában körülbelül 1 mg/kg körülbelül 50 mg/kg testtömeg dózisban adagolják naponta több alkalommal. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
