198622. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, injektálható, hányásellenes hatású készítmény előállítására
1 HU 198622 B 2 A találmány tárgya eljárás 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-(2-butanon-3-il)-oxi-benzamid hányás ellenes hatású anyagok injekcióra alkalmas vizes oldatának előállítására, mely formált alak stabilizáló anyagként gyógyszerészetileg elfogadható, vízzel elegyedő egy- vagy többértékú alkoholt tartalmaz, amely az oldat polaritását csökkenti. A készítmény kívánt esetben tartósító adalékot is tartalmaz. A gyógyszerek stabilizálására alkalmazott eljárások igen sokfélék lehetnek a gyógyszer jellegétől függően. Jól ismert példa a könnyen oxidálható gyógyszerhez való redukálószer adagolása. Az aszkorbinsav oxidációval szembeni stabilizálása olyan oldószerelegy alkalmazásával történik, amelynek oldott oxigéntartalma alacsony. Bizonyos érzéstelenítő hatású észterek bomlását (hidrolízisét) koffein adagolással akadályozzuk meg, mert ez az észterekkel komplexet képez. A .parabén" típusú szerek, mint például a metil-parabén, etil-parabén, propil-parabén és butil-parabén ismert stabilizáló anyagok, amelyeket számos gyógyszerészeti formált alakban alkalmaznak. A 4 328 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban például (V. Ecker és munkatársai, benyújtva 1982. május 4.) injektálható labetalol formált alakot írtak le, amelyben a fenti anyagokat alkalmazzák stabilizálószerként. A találmány szerinti eljárásban készült stabil formált alakban felhasznált hányás ellenes hatású szerek ismert anyagok és például a 2 160 871 A számú brit közzétett szabadalmi leírásban (közzétéve 1986. január 2.) leírták őket; a szabadalmi leírást referenciaként adjuk meg. A metoclopramid jól ismert hányás ellenes hatású szer, amelynek szerkezete a találmány szerinti eljárásban leirt hatású szerekéhez hasonló, azzal az eltéréssel, hogy a 2-helyzetben metoxicsoportot tartalmaz. A Physicians’Desk Reference, 36. kiadás, 1982, 156-6 old., közleményben leírták, hogy az abban az időben forgalmazott injektálható metoclopramid formált alakban nátrium-metabiszulfitot alkalmaztak stabilizálószerként. A 2 158 714 A számú brit közzétett szabadalmi bejelentésben (közzétéve 1985. november 20.) ugyancsak leírták, hogy az injektálható metoclopramid formált alakot nétrium-metabiszulf ittál stabilizálják. A metoclopramidot rákellenes terápiában ciszplatinával együtt alkalmazták és kimutatták, hogy a ciszplatina összeférhetetlen a nátrium-metabiszulfittal. Ugyancsak megállapították, hogy meglepő módon a nátrium-metabiszulfit az injektálható metoclopramid formált alakból a stabilitás befolyásolása nélkül elhagyható. K. Ikeda Chem. Pharm. Bull., 8, 504 (1960) közleményében kimutatta, hogy bizonyos barbiturátok megnövekedett stabilitást mutatnak kisebb dielektromos állandójú víz-etanol vagy viz-metanol oldatokban mint vizes oldatokban. K. Ikeda Chem. Pharm. Bull., 8, (1960) közleményében kimutatta, hogy bizonyos barbiturátok megnövekedett stabilitásúak etilénglikol, propilénglikol, glicerin, glükóz, mannit és szacharóz vizes oldatában. De ez a tanulmány kimutatta, hogy a stabilitás megnövekedése nem egyedül a közeg dielektromos állandójának megváltozásával indokolható. Ezen túlmenően idézi E. S. Amis és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 63, 2621 (1940) közleményét, amelyben a brómtimolkék alkalikus lebomlását írták le. Amis és munkatársai kimutatták, hogy a negatív kétértékű festék ion és hidroxid ion közötti reakció egyezésben van a metanol-víz és etanol-víz elegyben az elmélettel, de a glicerin-víz elegyben az aktiválási energia a dielektromos konstanssal kapcsolatos elmélettel ellentétes. A. D. Marcus és munkatársai a J. Am. Pharm. Assoc., 48, 77 (1959) közleményükben leírták, hogy .a gyógyszerészetben á'formált alakokban igen sokféle oldószert alkalmaznak széleskörűen, de igen kevés az információ arról, hogy ezek az oldószer rendszerek milyen hatást fejtenek ki az aktív hatóanyagok stabilitására.' Kimutatták, hogy azt a hatást, amit a víz egy részének nemvizes oldószerre való kicserélése okoz, megmagyarázhatatlannak minősíteni téves, és ez a nem vizes oldószerek hiányos ismeretéből ered, amelyek, különösen a hidroxil-tartalmúak, képesek résztvenni vagy befolyásolni a szolvolitikus reakciókat. A klóramfenikol viz-propilénglikol elegyben hidrogén ion katalízissel lejátszódó hidrolízisét tanulmányozták és kimutatták, hogy vizes oldathoz propilénglikolt adagolva a klóramfenikol szolvolízisének sebessége megnőtt. A találmány szerinti hatóanyag stabil alakját eddig nem ismertették. A találmány tárgya eljárás stabil, injektálható vizes formált alak előállítására, amely az (I) képletű hányinger csökkentő hatású vegyület nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, és stabilizáló szerként egy gyógyszerészetileg elfogadható vízzel elegyedő egy- vagy többértékű alkoholt tartalmaz, amely utóbbi az oldat polaritását (dielektromos állandóját) csökkenti. Előnyösen alkalmazható szerves hidroxilcsoport tartalmú stabilizáló anyag az etanol, a propilénglikol és a glicerin, amelyek közül a legelőnyösebb a glicerin. Az (I) képletű anyag különösen előnyösen alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója a hidroklorid só. Az (I) képletű hatóanyag a 4-amino-2-[(butanon-3-il)-oxi]-5- -k lór-N- [ 2- (d ie til- amino)—etil ]- benzamid. Az (I) képletű vegyület vizes, izotóniás (az izotóniás feltételeket nátriumklorid és/vagy dextróz segítségével biztosítva) és puffereit (0,1 mólos citrát és foszfát pufferek, pH=7,5 és 6,5) formált alakjai, amelyek 5 mg/kg mennyiségű (I) képletű szabad bá5 10 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 60 65 3
