198621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatóanyagot tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású és könnyen adagolható gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198621 B 4 A találmány tárgya tehát eljárás antibakteriális hatóanyagot tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású és könnyen adagolható gyógyszerkészítmény előállítására, amelynél 6-24 szénatomos zsírsav trigliceridjével pelletált és hatóanyagként penicillint vagy annak származékát, eritromicint vagy annak származékát vagy más nehezen oldódó antibiotikumot vagy antibakteriális hatóanyagot tartalmazó granulátum felületére oldószerben oldott azonos típusú trigliceridet viszünk fel, a kapott pelletre azonos típusú trigliceridet és ftálsav és cellulóz-származék észteréből álló polimert tartalmazó oldatot viszünk fel és a külső felszínt ismét azonos típusú trigliceridből álló réteggel vonjuk be, ahol a rétegek összmennyisége a teljes készítményre vonatkoztatva 50-95 tömegX és a triglicerid és a polimer keverékét tartalmazó réteg mennyisége a teljes rétegre vonatkoztatva 15-99 tömegX. A fenti feladat megoldásához a találmány értelmében a gyógyszerhatóanyag szemcséin három bevonatot alkalmazunk, amelyek közül az első egy zsír, a második réteg az emlitett zsír és egy polimer keveréke, a külső réteg lényegében tiszta említett zsír. A rétegek közötti határfelületen a zsir és a polimer keveredhet. A rétegben alkalmazott zsir felhasználható arra is, hogy a hatóanyag kis részecskéit nagyobb granulátummá vagy pelletté egyesítsük. A zsíros pellet átlagos szemcsemérete általában 30-200 mikrométer, előnyösen 50-150 mikrométer, elsősorban 80- -140 mikrométer. A találmány szerinti készítmény Íztelen, fizikai állapotát hosszú időn keresztül változatlanul megőrzi, a vékonybél kezdeti szakaszán bomlik fel és lehetővé teszi rosszul abszorbeálódó gyógyszerhatóanyagok teljes felszabadulását és abszorpcióját. A találmány értelmében zslrkomponensként előnyösen alkalmazható telített, nagymolekulájú, általában 11-23 szénatomos, előnyösen 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjei, valamint ezek elegyei. Az alkalmazható trigliceridek olvadáspontja általában 47 °C felett, előnyösen 50 °C felett van. Az előnyösen alkalmazható trigliceridekre példaként említhető a gliceril-trimirisztát. A találmány értelmében polimerként előnyösen alkalmazhatók a ftálsav és cellulóz-származékok észtere, így a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, amelyek vízben pH=4,5 felett oldódnak. A készítmény fizikai állapotét hosszú időn keresztül megtartja, mivel a védőréteg vízben teljesen oldhatatlan. A készítmény ezenkívül a gyomron szinte változatlan formában keresztülhalad, mivel a gyomorban jelenlévő savak és enzimek nem bontják le a találmány szerinti bevonatot, és a pH önmagában nem vezet a bevonat oldódásához. Ennek megfelelően, a készítmény szétesése nem kezdődik meg a vékonybél előtt, ahol a hatóanyag gyorsan felszabadul és a vérkeringésbe felszívódik. A találmány szerint bevonattal ellátott készítmény tehát az intesztinális traktus helyi kezelésére alkalmazható. A bevonóanyag mennyisége a teljes készítményre vonatkoztatva 50-95 tömegX. A zsírt és polimert együtt tartalmazó réteg mennyisége a teljes rétegre vonatkoztatva 15-99 tömegX. A találmány szerinti megoldás lehetővé teszi bármely rosszul oldódó gyógyszerhatóanyag adagolását. Az ismertetett adagolási forma különösen előnyös egyes antibiotikumok, így eritromicin és származékai vagy penicillin és származékai, valamint más antibiotikumok esetében. A találmány szerint előállított készítmény különösen alkalmazható olyan antibiotikumok adagolására, mint az eritromicin-acisztrát, valamint más eritromicin-származékok, így az eritromicin-bázis és az eritromicin-sztearát, továbbá a fenoxi-metil-penicillin, ampicillin és bizonyos cefalosporinok, továbbá kemoterápiás anyagok, így szulfonamidok, tetraciklinek, trimetroprin, nitrofurantroin és hasonló anyagok. A találmány szerint a készítményt előnyösen fluidágyas technikával állítjuk elő, amelynek során az oldószerben oldott zsírt azonos típusú zsírral előzetesen pelletált gyógyszerhatóanyag granulátum felületére juttatjuk, majd az így kapott pelletre szintén oldószerből rávisszük a zsír és polimer elegyéból álló réteget és a külső tiszta zsírréteget. A kapott porszerű anyagot orális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk, vagy por, vagy kapszula, vagy folyékony készítmény formájában. A folyékony készítmény előállításához a találmány szerint előállított por megfelelő mennyiségét általában ízesített szirupos oldattal elegyítjük. A találmány szerinti eljáráshoz oldószerként előnyösen alkalmazhatók a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid, valamint aceton, rövidszénláncú alkohol vagy ezek elegyei. A bevonat kialakításához a bevonandó szemcséket megfelelő berendezésben szuszpendáljuk, majd az oldószerben oldott bevonóanyagot a porra permetezzük. Az oldószer elpárolog és a bevonóanyag a granulátumon marad. Ezt a folyamatot a különböző rétegek kialakításához szükséges mértékben megismételjük. A találmány szerint előállított készítmény tulajdonságait az alábbi kísérletekkel vizsgáltuk. Az abszorpciós vizsgálatok során önkéntesen jelentkező betegek fogyasztották el a találmány szerinti bevonattal ellátott készítményeket. A betegek a folyékony készítményeket jó Ízűnek találták, a hatóanyag rossz íze nem volt érezhető. Az abszorpciós vizsgálatban a találmány szerinti bevonattal ellátott eritromicin-acisztrát készítmény tulajdonságait a kereskedelmi forgalomban lévő és a gyermekgyó-5 10 15 20 25 30 35 •10 •15 50 55 60 65 4
