198511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-(ciklopropilamino)-androst-5-én-3béta-ol és származékai előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 17/3-(ciklopropil amin)-androszt-5-én-3|3-Ql és származékai előállítására. Ezeket a vegyiileteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények az androgénnel kapcsolatos betegségek kezelésénél alkalmazhatók. A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képlet ű vegyöletek előállítására, ahol a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, O, jelentése (a) vagy (b) képletű csoport. Előnyösen alkalmazhatók az’ olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben 0, jelentése (a) általános képletű csoport. ’ A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy egy megfelelő szteroid imint vagy enamint, például egy 3- -hidroxi- vagy 3-alkanoil-hidroxi-As-szteroidot valamely hidriddel redukálunk. Ha kiindulási anyagként imint használunk, akkor a reakció az 1. reakcióvázlaton látható módon megy végbe. Ez esetben a redukciót alkanol oldószerben, valamely hidriddel. előnyösen nátrium-bór-hidriddeí végezzük. A redukció végrehajtása előtt a kiindulási anyagként használt szteroid-származékot például ecetsavanhidrid alkalmazásával aceilezhetjük, így a megfelelő 3-acetoxi-származékot kapjuk, ezt azután az előbbiekben leírt módon bór-hidriddel redukálva megkapjuk a 3-acetoxi terméket. A kapott termék mindkét eseiben valamely szekunder amin, melyet azután Eschweilet-Clarke reakcióval, azaz formaldehiddel és hangyasavval kezelve, vagy pedig vizes formaldehid-oldattal és nátrium-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő N-metil-származékká alakítunk át. A fenti módon előállított 3-hidroxi-As-származékot adott esetben Oppenauer oxidációs reakcióval, alumínium-izopropoxid alkalmazásával a megfelelő 3- -oxo-A4-származékká alakíthatjuk át. A kiindulási anyagként használt imin-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy dehidroepiandroszteront metanolban, visszafolyási hőmérsékleten a megfelelő cikíopropil-aminnal reagáltatunk. A reakciót valamilyen dehidratáló szer jelenlétében hajtjuk végre, mely a reakcióelegyből a reakció során keletkező vizet eltávolítja. Ha a redukciót valamely enaminon hajtjuk végre, akkor redukálószerként boránt vagy valamilyen bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. A kiindulási anyagként használt enamint dehidroepiandroszteron és egy alkalmas szekunder amin, például diciklopropil-amin kondenzálásával állítjuk elő. Ezen eljárás során végtermékként egy alkohol-származékot kapunk, melyet azután a megfelelő 3-acetoxi-származék előállítására valamely alkalmas anhidriddel, például ecetsavanhidriddel acilezhetünk, vagy a megfelelő 3-oxo-A4-származék előállítására Oppenhauer reakcióval oxidálhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 17-20 szénatomszámú szteroid liáz inhibitorai, tehát a tesztoszteron képződését gátolják, így alkalmasak különféle — az androgénnel kapcsolatos - betegségek kezelésére. Oly módon, hogy az ilyen betegségben szenvedő egyednek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítményből hatásos mennyiséget adunk be. Közelebbről: a találmány szerinti eljárással előállított vegyiileteket tartalmazó készítmények alkalmasak a prosztatarák, a jóindulatú prosztata szövetszaporodás. a virilizmus (túlzott férfiasság) és a rendellenes szőrösség (nők esetében) kezelésére. Megállapítható, hogy a vérsavó tesztoszteron-szintjének csökkentése sok esetben alkalmazható a prosztatarák kezelésére. A klinikai gyakorlatban ezt vagy a here eltávolításával, vagy pedig dietil-sztilbösztrolos kezeléssel oldják meg, de ebből az előbbimegoldás gyakran pszichológiai szempontból elfogadhatatlan, az utóbbi pedig egy sor mellékhatással jár. Tehát a tesztoszteron-szint csökkentésére kívánatos valami másféle megoldás, és ez megvalósítható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények beadásával. Ezek a vegyületek olyan mértékben blokkolják az andirogén-forrásokat, tehát olyan mértékben nyújtanak megfelelő kezelést, amennylben a prosztatarák összefüggésben áll az androgénnel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a 17 20 szénatomszámú szteroid házzal szemben kifejtett inhibeáló hatását emberi vagy kísérleti állati heréből készített 17—20 szénatomszámú mikroszomális szteroid liáz készítményeken mértük, a humán vizsgálatokhoz terápiás célból eltávolított heréket alkalmaztunk. Az. enzimet NADPH-val és a vizsgált vegyület 5x10 "M - 3xl0'fiM-nyi mennyiségével inkubáltuk. Az enzim inhibeálásának mértékét úgy határoztuk meg. hogy az enzim aktivitásának csökkenését mértük azon időszak függvényében, amely alatt az enzim a vizsgált vegyület hatásának ki volt téve. Az inhibiciónak az idő függvényében történő változása sok esetben az enzim aktivitásának irreverzibilis megszűnését is jelenti. Ezt az irreverizbilitást az jellemzi, hogy az enzim aktivitása nem állítható helyre olyan körülmények között végzett dialízissel, melyek a nativ enzim aktivitását fenntartják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket humán enzimmel a fent leírt módon vizsgálva megállapítottuk, hogy azok az enzimet az időtől függő mértékben és irreverzibilisen inhibeálják. Az említett, androgéntől függő betegségek kezelése során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó készítményt a kívánt eredmény elérésére a betegnek beadhatjuk, például orálisan. A beadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változhat. A kezelendő betegtől és a betegség vagy rendellenesség súlyosságától függően a vegyület hatásos mennyisége 0,625 és 62,5, előnyösen 5 és 30 mg/testtömeg kg/nap között változhat. Az orális beadásra szánt egységdózisok például 25 és 500 mg közötti mennyiséget tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből. A vegyüíetekből előállított készítmények beadhatók parenterálisan vagy implantok alakjában is. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen olyan készítmények formájában alkalmazzuk, melyek kb 5 - kb 90 tömeg% ciklopropil-amino-szteroidot és egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászatiig elfogadható hordozóanyag jelenthet bármely olyan ismert gyógyszeripari hordozóanyagot, melyet állatoknak belsőleg alkalmazott gyógyszerkészítményekben használnak, s amelyek a felhasználási körülmények között nem toxlkusak és nem szenzibilizáló (érzékenyítő) hatásúak. A készítményeket a tabletták vagy kapszulák készítésére szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A1 készítmények tartalmazhatnak olyan ismert kötőa-198 51 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 2
