198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 C lépés: (17 R)4’,5’-dihidro-ll-béta-/4-(dimetil-andrioHenil/'S-alfa-hidroxi-spiroiosztr-SMn-l?^-(3H)-furán)-3-on (1,2-etán-dÍi]) ciklusos acetálja (A vegyület) és (17 R)4',5'-dihidro-ll-béta-/4-(dimeül-amino)fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(3H)-furán-3-on (B vegyület) keveréke 2 g fentiek szerint nyert terméket 30 ml piridinben oldunk, majd +3 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,52 g tozil-kloridot és a kapott keveréket 40 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután ismételten +3 °C-ra hűtjük, vizet és nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A piridint toluolos azeotrópos desztilládóval távolítjuk el, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/ /etil-acetát 7/3), amikoris 395 mg B vegyületet és 500 mg A vegyületet nyerünk. A vegyület: IR spektrum (kloroform). CO kötés nincs, 50 H 3512 cm'1 .aromások 1613,1557,1517 cm'1. D lépés: (17 R) 4’,5’-dihidro-l 1-béta-/4-(dimetil-a mino)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2'-(3H)-f urán )n (B vegyület) Az előző C lépésben nyert 500 mg A vegyületet 15 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 10 ml 2 n vizes sósavat és a kapott keveréket 45 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris 390 mg B vegyületet kapunk. A fentiek szerint nyert B vegyület tisztítása érdekében 395 mg C lépés szerinti és 300 mg D lépés szerinti vegyületet összekeverünk, szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán/etil-acetát 7/3 elegyével végezve, amikoris 645 mg tisztított B vegyületet nyerünk. Ezt a terméket vizes etanolból átkristályosítva 367 mg kívánt terméket nyerünk, op.: 100 °C (nem teljesen tiszta). B vegyület: IR spektrum (kloroform): OH nincs, keton 3-as helyzetben, 1653 cm"1. C=C, aromás 1612, 1597, 1560, 1518 cm'1. UV spektrum etanolban: max. 260 nm=18,900, max. 302 nm = 22,100, etanol-HG 0,1 n: max. 300 nm = 20,500, inflexiók 240, 249, 270 nm. Analízis a C29H37N02 (431,62) képletű vegyületre: számított: C: 80,7, H: 8,64, N: 3,24%, mért C: 80,6, H. 8,8, N: 3,2%. NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,59 ppm, 18-metil-hidrogénjei, 2,30 ppm, dimetil-amino hidrogénjei, 3,76 ppm, CH20 hidrogénjei, -4,31 ppm, 11-helyzetű hidrogének, 5,70 ppm, 4-helyzetű hidrogének, 6,64 és 7,03 ppm aromás hidrogének. 2. példa (17 R) ll-béta-/4-(dimetil-amipo)-fenil/-splro(ösztra4,9-dién-17,2 ’-(5H)-furán )-3 -on 1,425 g (Z) ll-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-17- -béta-3-ont 30 ml piridinben oldunk +3 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 3 g tozil-kloridot és a kapott keveréket 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután ismételten +3 °C-ra hűtjük, vizet adunk hozzá, 15 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson desztilládóval betöményítjük. A piridin eltávolítását azeotrópos toluolos desztilládóval végezzük, a visszamaradó anyagot etil-éterben oldjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, és a kapott 1,37 g terméket kikristályosítjuk. Izopropil-éterből való átkristályosítás után 1,23 g tiszta terméket nyerünk. ÍR spektrum (kloroform): 3 keto delta4 C=0 1655, C=C 1612, aromás 1597,1562,1518 cm'1. UV spektrum etanol max. 260 nm= 19,600, max. 302 nm= 23,300, Etanol/HG 0,1 n infl. 215, 238 nm, max 300 nm= 21,600. Analízis a C29H35N02 (429,60) képletű vegyületre: számított: C: 8« ,08, H: 8,21, N: 3,26%, mért. C:81,0, H:8,3, N: 3,3%. NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,62 ppm, 18 metil hidrogénje. 2,92 ppm dimetil-amino hidrogénje, 4,29 ppm 22-es helyzetű hidrogén, 4,60 ppm CHjO hidrogénje, 5,78 ppm 4-helyzetű hidrogén, 5,88 ppm 3' és 4‘-helyzetű hidrogének, 6,69, 7,00 és 7,10 ppm aromás hidrogének. 3. példa (17 R) 11-bcta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-l 7,2'-(5H)-furán)-3-on A lépés. 5-alfa,! 0-alfa-epoxi, 17-béta-hidroxi-17- -a!fa-/3-(tetrahidro-2H-2-pirannil-oxi)-2-propinil/-ösztra-9(l 1 )-én-3-on 3,3-(l ,2-etán-diil) dklusos acetálja Inert atmoszférában elkeverünk 5,06 ml HC=C-CH2OTHP-t és 30 ml tetrahidrofuránt, lehűtjük —5 °C hőmérsékletre, hozzáadunk cseppenként 20 ml 1,65 mólos butil-lítium-hexános oldatot és a kapott keveréket 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután kb. 40 perc leforgása alatt ezen a hőmérsékleten hozzáadagolunk 6,6 g 5-alfa,10-alfa-epoxi/ösztra-9(1 l)-an-3,l 7-dion-3,3-(l ,2-etán-di-il)-ciklusos acetált 55 ml tetrahidrofuránban oldva, majd 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A reaícdókeveréket ezután 10%-os vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-aceátttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson desztilládóval szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (dklohexán/etil-acetát 1/1), amikoris 8,3 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (kloroform) szabad OH 3601 cm'1 + + kombinált OH kis abszorpdója, C=C — 1640 cm'1., OTHP jeleni été. B lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-pirannil-oxi)-l-propinil/ösztra-9-en-3-on 3,3-(l ,2-etán-di-il) dkíikus acetálja 1. Magnézium-vegyület előállítása Inert atmoszférában összekeverünk 3 ^ magnézium-forgácsot és 3 ml tetrahidrofuránt, 45 C hőmérsékletre melegítjük és a 70 ml tetrahidrofuránban oldott 20,2 g para bróm-tioanizol oldatból néhány cseppet hozzáadagolunk. A reakdó beindulása után a fenti oldat adagolását folytatjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 50 uC fölé, majd ezen a hőmérsékleten a reakdókeveréket még a beadagolás befejezése után is folytatjuk. Ily módon 1,1 n magné198.509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
