198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 zium vegyületet nyerünk. 2. Kondenzál ás Inert atmoszférában elkeverünk 80 ml fenti magnézium-vegyület oldatot, 90 ml tetrahidrofuránnal és 887 ml réz-kloriddal, a keveréket -15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 25 ml tetrahidrofuránban oldott 12,2 g 5-alfa,-10-alfa-epoxi-l 7-béta-hidroxi-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l -propinil/ösztr-9(l l)-án-3-on-(l ,2- -etán-diil) ciklusos acetált, majd 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután 10%-os vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson való desztillálással betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást dklohexán/etil-acetát 1/1 elegyével végezve, amikoris 15 g terméket nyerünk. Ennek 11 g-ját 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk, amikoris 10,2 g terméket nyerünk, op.: 160 ^C. ÍR spektrum (kloroform): 17-OH 3600 cm'1, szabad ♦ kombinált 5 helyzetben: 3510 cm1-, aromások: 1596,1556,1492 cm’1 OTHP jelenléte. UV spektrum (etanol): in.fl. 228 nm, max 255 nm (= 15,000), infl. 288 nm, in fi. 297 nm. C lépés. (Z) 5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l I-béta-/4- -(metil-tio)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/ösztr-9-en-3-on (1,2-etán-dül) ciklusos acetálja 594 mg 5-alfa,17-béta-dihidroxi-l 1-béta-/4-(metil -tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propinil/ösztr-9-én-3-on-(l ,2-etán-diil) dklusos acetált 20 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 60 mg 10%-os akíívszén-hordozós palládium-hidroxid-katalizátort és hidrogénatmoszférában 14 órán át keverjük. A katalizátort ezután leszűrjük, a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson való desztillálással betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-aceátt 1/1), amikoris i 51 mg kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (kloroform): kevés szabad OH, főleg kombinált OH: 3500 cm'1, váll: 3410 cm'1, aromások: 1557,1492,831 cm'1, OTHP jelenléte. NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,53 ppm, 18-metil hidrogénje, 2,47 ppm, -SCH3 hidrogénje, 4,77 ppm, ketál hidrogénje, 5,6—5,84 ppm, etilén hidrogénjei, 3,44-4,5 ppm, CH2 O hidrogénje és 11- -hidrogén, 7,17 ppm, aromás hidrogének. D lépés: (Z) 17-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-l 1 -béta-/4-metil-tio)-fenil/ösztra-4,9-dién-3- •on 2,42 g C lépés szerint nyert vegyületet 44 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 20 ml 2 n vizes sósavat és inert gáz atmoszférában 1,5 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson desztillálóval betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk az eluálást dldohexán/etil-acetát 1/1 elegyével végezve, amikoris 904 mg kívánt terméket, és 567 mg (Z) 17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-11 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/ösztra4,9-dién-3-ont nyerünk, amely utóbbi vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá, maid a terméket kromatografálással tisztítjuk, amikoris 188 mg kívánt terméket kapunk. ÍR spektrum (kloroform): OH: 360 cm'1 + kombinált, dienon: 1653, 1601 cm"1, aromás: 1555 és 1493 cm'1. NMR spektrum (deutero-ldoroform): 0,63 ppm, 18-metil hidrogénje, 2,47 ppm, -SCH3 hidrogénje, 4,33 ppm, 11-hidrogén, 4,39 ppm, CH20 hidrogénjei, 5,59- 5,92 ppm, etil-hidrogének, 7,04- 7,24 ppm, aromás hidrogének. E lépés: (17 R) 11-béta-/4-(metil-tio)-fenil/spiro-ösztra4,9-dién-17,2'-(5H)-furán)-3-on 11,04 g előző lépés szerint nyert vegyületet 20 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,1 g tozil-kloridot és a keveréket 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat híg vizes sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson való desztillálással betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (dklohexán/etil-acetát 6/4), amikoris 820 mg nyers terméket nyerünk, amelyet metilén-kloridból, majd izopropil-éterből átkristályosítva 694 mg kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (kloroform): OH nincs, dienon: 1653, 1601 cm'1, aromások: 1555,1492 cm'1. NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,59 ppm, 18-metil hidrogénjei, 2.48 ppm, -SCH3 hidrogénjei, 4,30 -4,34 ppm, 11 hidrogén, 4,6 ppm. Clí2 O hidrogénjei, 5,81 ppm, 4-hidrogén, 5,89 ppm, 3' és 4' hidrogének, 7,04-7,27 ppm, aromás hidrogének. UV spektrum (nyers formula), max . 260 nm = = 16.100, max. 300 nm. Analízis: számított: C: 77,73, H: 7,45, N: 7,41%, mért. C: 77,8, H: 7,6, N:7,l%. 4. példa (17 R)4',5'-dihidro-ll-béta-/4-(metil-tio)-feni]/■spiro(ösztra4,9-dién-l7,2 -(3H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,l7-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/ösztra-9-en-3-on-(l ,2-etán-diil) dklusos acetálja 2,1 g 5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-l 7-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l - -propinil/-ösztra-9-én-3-on-(l ,2-etán-diil) dklusos acetált 21 ml benzol és 21 ml etanol elegyében oldunk, hozzáadunk 840 ml Wilkinson-féle reagenst /klór-trisz(trifenil-foszfin)-ródium/, és a kapott reakdókeveréket 16 órán át hidrogénezzük. Ezután további 420 mg Wilkinson-féle reagenst adagolunk és a hidrogénezést még 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a kapott keveréket csökkentett nyomáson való desztilládóval betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (dklohexán/etilacetát 6/4), amikoris az alábbi vegyületeket nyerjük: — 336 mg etilén-vegyület, azonos a 3. példa C lépésében nyert termékével, — 185 mg, a kiindulási etilén-vegyület és a kívánt vegyület keveréke, — 1,082 g kívánt vegyület, amelyet a következő lépésben alkalmazunk. ÍR spektrum (kloroform): OH: 3600, 3504 cm'1, aromások: 1600,1492 cm 1_____ NMR spektrum (deutero-kloroform): 0,50 ppm, 18-metil-hidrogénjei, 2.46 ppm, -SCH3 hidrogénjei, 198.509 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 7
