198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.509

acetálja

A 3. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g 3. példa A lépése szerint nyert termék, 73 mg réz-klorid és 23 ml magnézium-vegyület, amelyet a 3. példában leírtak szerint állítunk elő N-(4-bróm-fenil)-pirrolidinből kiindulva és amelynek koncentrációja 1,3 mól/liter. A terméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/aceton 92/8, 1% trietil-aminnal, majd etil-acetát/n-hexán 5/5, 2% trietil-aminnal), amikoris 3,52 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC13): 17-OH 3,599, 5-OH 3,508, aromás 1,615,1,599, 1,517 cm'1.

B lépés: 5-alfa-17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-pÍTrolidinil)-fenil/-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja

A 4. példa A lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,62 g előző lépés szerint nyert termék 172 ml 1:1 arányú benzol: etanol elegyben oldva és 1,048 g Wilkinson-féle reagens. A hidrogénezést 4 óra és 45 percen át végezzük. 2,1 g terméket nyerünk.

___vOH

ÍR spektrum (CHO3): dublett

3,620, 3,600, 5-OH 3,505, aromás lVéfa-1,517

cm

C lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-11-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-ösztra-4,9-dién-3-on A 4. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 2,09 g előző lépés szerinti termék, 32 ml metanol és 10,45 ml 2 n sósav. Szilikagélen való kromatografálás után (metilén-klorid/metanol 95/5, 2% trietil-aminnal), 1,31 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC13): dienon 1,654-1,590 aromás 1,614,1,599,1,518, OH 3,620 + komb. cm’ .

D lépés: (17 R) 4’,5'-dihidro-l 1-béta-/4-(l-pirrolidinil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3- -on

A 4. példa C lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 1,28 g előző lépés szerinti termék, 20 ml piridin és 2,6 g tozil-klorid. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/etil-acetát 75/20, 2% trietil-aminnal) 0,73 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHG3): dienon 1,653, C=C 1,600 váll., aromás 1,614,1,559,1,518 cm’1 (F).

Ajialízis a C3iH39N02 (457,66) képletű vegyületre:

számított: C: 81,86, H. 9,27, N: 2,69%,

12% ciklohexán szolvatálás

mért: C:81,6, H:9,4, N2,6%.

27. példa

(17 R) 1 l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-1,3,5(10>trién-17,2’<5H>furán)-3-ol

1. Fenol-acetát előállítása

0,5 g 3. példa E lépése szerinti terméket 10 ml metilén-kloridban oldjuk, lehűtjük +3 °C hőmérsékletre, majd hozzáadunk 0,5 ml ecetsavanhidridet cseppenként, majd 0,25 ml acetil-bromidot és a kapott reakciókeveréket 50 percen át keverjük. Ezután 20 ml jeges vízzel hígítjuk, hozzáadunk 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot és a keverést 30 percen át folytatjuk. Ezután a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. By módon

c

Vf

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

0,584 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (n-hexán/etil-acetát 7/3). A kívánt termék mennyisége 0,241 g.

2. Elszappanosítás

Az előző lépés szerint kapott terméket 3 ml etanolban feloldjuk, hozzácsepegtetünk 4 csepp 1 n nátrium-hidroxidot, majd keverjük, 10 ml vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva (n-hexán/etil-acetát 8/2) 0,205 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CH03): OH 360X1, aromás 1,602, 1,582,1,434 cm’1.

28. példa

(17 R) ll-béta-/4-/2-(meti)-tio)-etoxi/-fenil/-spi ro(ösztra-1,3,5(10)-tri én -17,2 '-(5 H)-f urán )• -3-on és acetálja és (17 R) 11 -béta-/4-/2-(metiltio)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-5(10)-9(ll)-dién-17,2-<5H)-furán>3-on

1. Fenol-acetát előáUítása

1 g 21. példa szerinti terméket feloldunk 20 ml metilén-kloridban, az oldatot kb. 5 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet és 0,5 ml acetil-bromidot, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket 50 percig keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát jéghideg oldatába öntjük, 10 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán/etil-acetát 80/20. majd 85/15). amikoris 0,509 g (17 R) 11- -béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro-{ösztra-l ,3,5- (10)-trién-17,2’-(5H)-furán)-3-ol acetát származékot nyerünk.

ÍR spektrum (CHG3): C=0 1,746, \ ]jelenléte.

.rUy ~

átlagos 1,664 cm’1 RCr

A fenti termék mellett még 90 mg (17 R) 11-béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/-spiro(ösztra-5(10)-9(l 1)-dién-17,2’-(5H)-furán>3-ont is nyerünk.

ÍR spektrum (CHC13): C=0 1,711, C-C 1,607, 1,507 cm’1 aromás.

2. Elszappanosítás

0,5 g fenti fenol-acetátot 7,5 ml metanolban és 1 ml metilén-kloridban oldjuk, majd cseppenként hozzáadunk 0,5 ml nátrium-hidroxidot és szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakciókeveréket ezután sósavval hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva (hexán/etil-acetát 8/2, majd metilén-klorid) 354 mg (17 R) 11 -béta-/4-/2-(metil-tio)-etoxi/-fenil/spiro(ösztra-l ,3,5(10)-trién-17,2’-(5H)-furán)-3-olt nyerünk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 198 °C.

ÍR spektrum (CHQ3): fenolos OH 3,599, aromás

1,610, 1,582, 1,511, C-O-C <9 1,085,-1,037 cm’1.

[a]D= -84,5° ± 1,5” (c= 0,8%, CHC13).

17