198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 29. példa (17 R) 2-béta-metil-ll-béta-/4-(metíl-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on és a megfelelő 2-alfa izoméi, és (17 R) 2,2-dimetil- 11 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2 ’-(5 H)-f urán )-3 -on Inert gáz atmoszférában összekeverünk 2.45 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumot és 5 ml tetrahidrofuránt, majd —65 -----75 °C hőmérsékletre lehűtjük és 20 perc alatt 0,66 ml ciklohexil-izopropil-amint adagolunk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd 30 perc alatt 1,4 g 3. példa szerint előállított (17 R) 11 - -béta-/4-(meti]-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-ont 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziója formájában, majd a keverést 15 percen át folytatjuk, végül hozzáadagolunk még 0,4 ml metil-jodidot. A hőmérsékletet hagyjuk környezeti hőmérsékletre emelkedni keverés közben, majd 1 órán keverés után hozzáadagolunk 20 ml ammónium-klorid oldatot, a keveréket dekantáljuk, a szerves fázist sótartalmú vízzel mossuk, eül-acetáttal ismételten extraháljuk, majd az extraktumokat szárazra pároljuk. A visszamaradó anyag 1,5 g nyers termék, amelyet szilikagélen kromatografálunk (petrol-éter, f. p. 40-70 °C és etil-acetát 9/1 arányú elegye). A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket nyerjük. — 290 mg (17 R) 2-béta-metil-l l -béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3--on izomer izopropil-éterből átkristályosítva, op.: 176 °C. — 355 mg 2-alfa-metil-izomer, izopropil éterből átkristályosítva, op.: 164 °C. — 65 mg (17 R) 2,2-dimetil-ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on. ÍR spektrum (CHCI3): 2-béta-metil izomer C=0 1,656, C-C 1,605 és 865 cm'1, 2-alfa-metil-izomer OO. 1,651, C=C, 2,603, aromás, 1492, váll. 1,607 cm'1, 2,2-dimetil termék C=0 1,651, C=C, 1,603, aromás, 1,492 cm'1.' 30. példa 11 -béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra4,9- -dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on (E)(17 R)oxim és a megfelelő (Z) izomer Inert atmoszférában 1,36 g 3. példa szerint nyert (17 R) ll-béta-/4-(metil-tio)-fenol/-spiro(ösztra4,9- -dién-17,2’-(5H)-furán)-3-ont 14 ml etanolban 3,6 ml piridin és 0,44 g hidroxil-amin-hidroklorid jelenlétében visszafolyatásig melegítünk. Utána hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletre visszahűlni, 100 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó 1,47 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (petrol-éter, f.p.: 40/70 °C, és etil-acetát 8/2 arányú elegye). A kapott 805 mg E izomert elválasztjuk, melegen metilén-kloridban oldjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk, op.: 250 *C, együtt a 390 mg Z izomerrel, amelyet a fentiekben hasonlóan kristályosítunk át, op.: 266 °C. — Izomer (E): ÍR spektrum (CHQ3): OH (oxim) 3,585 ♦ komb., konjugált rendszer 1,613 (max.), 1,592 (váll), ♦ aromás 1,544 és 1,491, C-O-C 1,081 és 1,040 cm'1. Analízis a C28H33NO2S (447,64) képletű vegyületre: számított: C: 75,13, H: 7,43, N: 3,13, S: 7,16%, mért: C:75,0, H:7,5, N:3,l, S: 7,1%. — Izomer (Z): ÍR spektrum (CHC13). OH (oxim) 3,589 ♦ komb., konjugált rendszer 1,612 (max.), 1,598, + aromás 1,555 és 1,492, C-O-C 1,081 és 1,040 cm'1. Analízis mért: C: 74,9, H: 7,3, N: 2,9, S: 7,0%. 31. példa (17 R)4',5 -dihidro-9-alfa,10-alfa-epoxi-ll-béta-/4-/3-(metil-butil)-szulfonil/-fenil/-spiro(ösztra- 4 -én-17,2 '-(3H)-f urán)-3-on 0.8 g 25. példa szerinti terméket 20 ml metilén-kloridban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra, majd hozzáadunk kis részletekben 1,64 g metaklór-perbenzoesavat, 1 órán át keverjük, majd 0,2 n nátrium-tio-szulfátot adagolunk hozzá és a keverést további 5 percen át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 0,980 g kívánt terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid/izopropil-éter elegyből átkristályosítunk, op.: 203 °C. ÍR spektrum (CHO3): C=0 1,669, -OC aromás 1,620, 1,597,1,492, S02 1,317-1,144 cm'1. Analízis a C32H4205S (538,75) képletű vegyületre: számított: C: 71,34, H: 7,85, S: 5,05%, mért: C:71,2, H. 7,9, S:5,7%. 32. példa 2-amino-2-metil-propil (17 R)4-/3-oxo-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(5H)-furán)-l 1 -béta-il/-benzoát 4,32 g 19. példa szerint előállított (17 R) 11-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimeti]-2-oxazolil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-ont 40 ml dioxánban oldunk, hozzáadunk 40 ml 2 n sósavat és 3,5 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. A reakciókeveréket ezután jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. By módon 4,6 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (etil-acetát, majd etil-acetát/trietil-amin 9/1). Éterből, majd etil-acetátból való átkristályosítás után 2,54 g terméket kapunk, op.: 178 °C. ÍR spektrum (CHCI3): konjugált észter 1,715, keton a 3-as helyzetben 1,658, C=C aromás, NH2 (def.) 1,608,1,569 (váll), 1,504 cm'1. Analízis a C32H39NO4 (501,67) képletű vegyületre: számított: C: 76,61 , H: 7,83, N: 2,79%, mért: C: 76,3, H:7,7, N:2,6%. 198.509 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
