198506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos, új kondenzált heterociklusos vegyületek előállítására szekologaninból
1 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű kondenzált heterociklusos vegyületek előállítására szekologaninból kiindulva. A szekologanin_a növényvilág számos nitrogéntartalmú természetes’vegyületének kiindulópontja. Alapépítőköve a több, mint 1500 indol- és rokonalkaloidnak, amelyek között számos élettanilag rendkívül fontos és hatékony vegyiilet található (R. T. Brown: ,,Bionúmetic Conversion of Secologanin into Alkaloids”, Annual Proceedings of the Phytomechemical Sodety of Europa 1980. 17. 171 184). A teljesség igénye nélkül csupán néhány képviselőjüket soroljuk itt fel, amelyek szinte minden ország gyógyszerkincsében valamilyen formában megtalálhatók, így a vinkamin, a kinin, a sztrichnin, a reszerpin, az emetin és az újabban tumorgátló hatású gyógyszerként alkalmazott vinkrisztin és vinblasztin. Ezek a szekologaninból felépülő alkaloidok bonyolult szerkezetű, többgyűrűs, kondenzált heterociklusos vegyületek. Szintetikus előállításuk iparilag is gazdaságos módon nincs megoldva. Többségüket ma is növényekből izolálják. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek a növényekben általában csak kis koncentrádóban vannak jelen, az izolálás, dúsítás igen költséges. Egyszerűbb bidklusos, a szekologaninból levezethető kondenzált heterodklusos vegyület a néhány növényi fajban előforduló bakankozin (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24/6/, 1406- 1407). A vegyület biológiai aktivitását nem vizsgálták, és csak néhány félszintetikus származékát állították elő szekologaninból (Int. Conf. Chem. Biotechnoi. Biol. Act. Prod 1st 1981, 3/1/ 87-89, „Bio-organic Heterocycles" E.. H. C- van der Pias, L. Ötvös, M. Simonyi 221-224, Akadémia Kiadó 1984). Ezek után merült fel a gondolat, hogy egyszerűbb szerkezetű, de több kondenzált heterodklusos gyűrűt tartalmazó vegyöleteket építsünk fel szekologaninból, amelyek a fent említett természetes alkaloidokhoz mutatott hasonlóságuk és velük közös alapvegyületük révén potendálisan bioaktív anyagoknak tekinthetők. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek eleget tesznek a fenti elvárásnak. Általános farmakológiái screen-vizsgálataink kimutatták, hogy az (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái hatásokkal, egyebek között fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és szedatív hatással rendelkeznek. Az (1) általános képletben X jelentése nitrogén- vagy oxigénatom, m értéke 1 ha X jelentése nitrogénatom és 0 ha X jelentése oxigénatom, R jelentbe hidrogénatom vagy R4-C0- képletű acílcsoport (ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenílalkilcsoport vagy R4 -C0- általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti, n értéke 0 vagy 1 ha X jelentése nitrogénatom és 0 ha Xjelentése oxigénatom, R*, RJ és Rr jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése nitrogénatom és n= 1, akkor R2, ív és R3 együtt egy -CH=N-CH= képletű csoportot alkot, vagy ha X jelentése nitrogénatom és n= 0, akkor R2 és R3 együtt egy -{CH2),*- képletű csoportot alkot. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (11) szekologanint a (11) képletben R jelentése hidrogénatom — (111) általános kepletű aminovegyillettel — a (111) általános képletben X, R2, R2 ’, R3, m, n és R1 jelentése a fenti - 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, oldószer jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben az R1^ helyén az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó fenilalkilcsoportot vagy R4-CO-általános képletű csoportot (ahol R4 jelentése a fenti) tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására az R‘ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet adlezzük vagy fenilalkilezzük. A találmány szerinti eljárás során 1 mól (II) képletű szekologaninra általában 1,0,2,0 mól aminovegyületet számítunk. A reakdót valamilyen szerves oldószerben, előnyösen rövid szénláncú, alifás alkoholban, például metanolban, etanolban, n- vagy i-propanolban stb. folytatjuk le. Alkalmas oldószer a piridin is. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek utólagos átalakítása céljából az (1) általános képletű vegyületet például (V) általános képletű halogeniddel az (V) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom kivételével a fenti és Y halogénatomot jelent - reagáltatjuk. Ezt a reagáltatást célszerűen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként az erre a célra szokásosan használt bázisok, például alkálifémoxidok, -karbonátok, -hidrogcnkarbonátok jöhetnek számításba. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesebben ismertetjük. A termékek azonosítására az NMR-színkép adatait adjuk meg. A példák címsora alatt feltüntetett név: triviálnév, amelyet az egyszerűség kedvéért vezettünk be. 1. példa 9-eteníl- -8-(j3-D-glükopiranoziloxi)-2,3,8,8,9a- 10,10a, 1 -oktahi dro-5 H-i mi dazo[ 1,2 -ajpirano[4,3-d]piridin (1 képletű ladozid) 4,99 g szekologanint feloldunk 20,0 ml vízmentes metanolban, és az oldathoz 1,1 ml frissen desztillált etiléndiamint adunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, az oldószerben vákuumban ledesztilláljuk. A keletkező sárga, szilárd habot 20 ml acetonnal eldörzsöljük, szűrjük, majd szárítjuk. 4,63 g (az elméleti hozam 90%-a) cím szerinti terméket kapunk. 2. példa 9-etenil-8-(/?-D-glíikopiranoziloxi)-2,3,8,9,9a,10- hexahidro-5H,10a-oxazo[2,3-a]pirano[4,3-d]-piridin (7 képletű oxaladozid) 5,7 g szekologanin„30,0 ml vízmentes metanollal készített oldatához 2,1 ml etanolamint adunk és a reakdóelegyet 60—70 °C közötti hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd, habszerű maradékot 20 ml acetonnal átdörzsöljük, megszűrjük és a fehér szilárd habot. 198.506 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
