198505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású antraciklin-glikozidok előállítására

1

2

198.505

15. példa

3'-Dezamino-3'-(amino-rnetil)4’-epi- 5-daunorubidn (1-C)

A cím szerinti vegyületet daunomidnonból és

2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)4-(trifluor-acetil)-L-arabino-hexopiranozil-kloridból (111—

—B) állítjuk elő a 12. példában leírt módon. A3’- 10-dezamino-3’-(trifluor-acetamido-metil)-3’,4’-epi-daunorubicin PMR-spektruma a következő abszorpciókat mutatja:

1,42 (d, J=6,0Hz, 3H, CH3-5), 1,5-1,9 (m, 3H,

CHj-2’, H-3’), 2,0 2,4 (m, 2H, CH2-8), 2,42 (s, 3H, 1K COCHj), 2,64 (d, J=5,3Hz, IH, OH4), 2,94 (d, J=

=18,9Hz, 1H, H-IOax), 3,05 (m, 1H, H4), 3,23 (dd,

J=l,5, 18,9Hz, 1H, H-lOe), 3,6 3,8 (m, 2H, CH2- -NH), 3,87 (qd, J=6.0,92Hz, 1H, H-5’), 4,08 (s, 3H,

OCH4), 4,59 (s, 1H, OH-9), 5,30 (dd, J=l,9, 3,7Hz,

1H H-7), 545 (dd, J=<1, 3,5 Hz, 1H, H l ), 7,25 20

(m, 1H, NH-COCFj), 7,39 (d, J=8,lHz. 1H, H-3),

7,78 (dd, J=8,l, 8,1Hz, 1H, H-2). 8,03 (d, J=8,lHz,

1H, H-l), 13,28 (s, 1H, OH-11), 14,00 (s, 1H,

OH-6).

A 3’-dezamino-3’-(amino-metil)4'-epi-daunorubi- 25

cin (1-C) hidrokloridját vörös kristályok formájában kapjuk, amelyek 164-165 °C-on bomlás közben olvadnak.

16. példa __

P 30

3’-Dezamino-3'-(amino-nieti])4’-epi-doxorubicin (1-D)

A 15. példa szerint előállított 1—C vegyületet a

13. példában leírt módon alakítjuk a megfelelő 14- -hidroxi-származékká. -A 3’-dezamino-3’-(amino-metil)4’-epi-doxorubicin (1-D) hidrokloridját vörös kristályok formájában kapjuk, amelyek 170- 172 °C-on bomlás közben olvadnak.

Az (1B) általános képletű vegyületet daunorubidnnel (DNR) párhuzamosan in vitro vizsgáltuk HeLa és P388 sejtekkel szemben (1. táblázat).

Az (IB) általános képletű vegyidet in vivo hatása szétszórt Gross leukémia esetében a 2. táblázatban látható. Itt az intravénásán adagolt (1B) általános képletű vegyidet a DNR-nél kevésbé volt hatásos, azonban az új vegyidet a maximális tolerált dózisban (32,11 mg/kg) hatásosabb volt, mint a DNR (MxTD= = 15 mg/kg).

1. táblázat

Az (IB) és a daunorubidn dtotoxikus hatásának összehasonlító vizsgálata

Vegyület

IDjo (ng/ml)

HeLa

P388~

DNR

10,5

8,4

(IB)

6,4

10

* a telepképződés gátlásának vizsgálata 24 órával a hatóanyag alkalmazása után

*+ a dtotoxidtást 48 órával a hatóanyag alkalmazása után értékeltük setjszámlálásos módszerrel.

2.táblázat

Gross leukémia elleni hatásA)

Vegyület

Dózis

(mg/kg)

T/C (%)A) B) C) D) ■

A toxidtás miatti bekövetkező halál

DNR

10

150

0/10

15

183

0/10

22,2

217

2/10

(IB)

19

167

0/10

24,7

183

0/10

32,11

200

1/10

A) a kísérleteket C3H egereken végeztük, amelyeknek 2x10® leukémia sejtet adtunk intravénásán

B) a kezelés intravénásán történt 1 nappal a tumor inokulálása után

C) a kezelt egerek átlagos túlélési ideje/a kontroll egerek túlélési ideje x x 100

D) a boncolás során találtak alapján értékelve.

6