198505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású antraciklin-glikozidok előállítására
1 2 (100%) 14-et kapunk. PMR spektrum, 5: 008, 0,09 (két s, 6H, Si(CH3)2), 0,88 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1,20 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH3-5), 1,66 (ddd, J=3,6. 13,0Hz, 1H, H-2ax), 1,85 (ddd, J=l,4, 2,5, 13,0Hz, 1H, H-2e), 1,9-20 (m, 1H, H-3), 3,22 (dd, J=9,4, 9,4Hz, 1H, H4), 3,33 (s, 3H, OCH3), 3,6-3,7 (m. 3H, H 5, CH2OH), 4,68 (dd, J=l,4, 3,6Hz, 1H, H-l). 10. példa Metil-2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)-a-L-arabino-hexopiranozid (6) A cím szerinti vegyilletet a 14-ből kiindulva mezilezésen és azidolízisen keresztül állítjuk elő az 5. és 6. példában leírtak szerint. 11. példa 2,3,6-Tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(trifluor-acetamido-meti])4-{trifluor-acetil)•a-L-ribo-hexapiranozil-klorid (111- A) 0,5 g (1,84 mmól) 5-t 10 ml ecetsawal és 40 ml vízzel reagáltatunk 100 °C-on 1 órán át. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml metilén-kloridban feloldjuk és 3 ml trifluor-ecetsavahnidriddel 0 °C-on 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatjuk. Az elegyet bepároljuk, a kapott szirupot 15 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, és az oldatot 0 °C-on száraz hidrogén kloriddal telítjük. Az elegyet egy éjszakán át 0 °C-on hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakcióban. 12. példa 3’-Dezamino.3’-(amino-metil)-3',4’-epi-daunorubicin (1—A) 0,400 g (1 mmól) daunomicinon 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 0,37 g (1 mmól) all. példa szerint készült és 15 ml metilén-dikloridban oldott 2,3,6-tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(trifluor-acetil)-L-ribo-hexopiranozil-kloridot és 4 g molekulaszűrőt (0,4 nm Merck) adunk. Az elegyet ezután 0,28 g ezüst-trifluor-metánszulfonát 15 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatával kezeljük élénk keverés közben. 15 perc eltelte után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 25 ml száraz metanolban oldjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a nyersterméket kovasavgél oszlopon metilén-diklorid és aceton 19:1 térfogatarányú ele-, gyével kromatografáljuk, így 0,410 g (62%), 161 — — 163 °C-on olvadó, tiszta 3’-dezamino-3’-(trifluor-acetamido-metil)-3’,4’-epi-daunorubiciní kapunk. -PMR-spektrum, 8. 1,30 (d, J=6,lHz, 3H,CH3-5’), 1,7-2,5 (m, 5H, CH2-8, CH2-2’, CH-3 ), 2,41 (s, 3H, COCH3), 2,88 (d, J=18,9Hz, 1H, H-10ax), 3,18- (dd, J=1,5, 18,9Hz, 1H, H-10e), 3,4-3,8 (m, 3H, CH2-NH, H-5 ), 4,07 (s, 3H, 0CH34), 4,53 (s, 1H, OH-9), 5,23 (m, 1H, H-7), 5,29 (dd, J=<1, 5,0Hz, 1H, H-l ), 7,38 (d, J=8,3Hz, 1H, H-3). 7,76 (dd, J=8,3. 8,3Hz, 1H, H-2), 8,01 (d, J=8,3Hz, 1H, H-l), 13,26 (s, 1H, OH-11), 13,97 (s, 1H, OH 6) A fenti vegyület 0,4 g-jának 10 ml acetonnal készült oldatához 40 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk és nitrogén atmoszférában, 15 °C-on keverjük 1 órán át. Ezután az elegy pH-ját 1 n vizes hidrogén-kloriddal 3,5-re állítjuk, majd az oldatot a szennyezések eltávolítására metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 8-ra emeljük, és az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk, majd 0,25 n metanolos hidrogén-klorid adagolásával pH 4,5-re savanyítjuk. Feleslegben hozzáadott dietil-éter hatására a 3' dezamino-3'-amino-metil-3',4\epi-daunorubicin (I - A) válik ki hidrogénklorid formájában (0,300 g). amely 151-153 C-on bomlás közben olvad. 13. példa 3 -Dezamino-3 -(amino-metil)-3',4'-epi-doxorubicin (1- B) 0,200 g, a 12. példa szerint előállított 3’-dezamino-3'-(amino metil)-3'4’-epi-daunorubicin-hidroklorid (1- A) 3 ml vízmentes metanol és 8 ml dioxán elegyével készült oldatához 0,2 ml etil-ortoformiátot és 0,95 g bróm 10 ml metilén-kloridos oldatából 0,45 ml-t adunk. Az elegyet 1,5 órán át 15 °C-on tartjuk, majd 40 ml dietil-cter és 40 ml petroléter keverékébe öntjük A keletkezett vörös csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, majd 7,5 ml aceton és 7,5 ml 0,25 n vizes hidrogén-bromid elegyébcn oldjuk. A reakcióelegyet egy napon át 30 X-on tartjuk, majd 0,35 g nátrium-formiát 4 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá és két napon át 30 °C-on keverjük. Ezután a lipofil szennyezések eltávolítására metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a vizes fázist miután a pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,6-ra állítottuk, többször metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A viszszamaradó vörös oldat pH-ját vízmentes metanolos hidrogén-kloriddal 3,5 re állítjuk, feleslegben dietil-étert adunk hozzá, így 0.180 g 3’-dezamino-3'-(amino-metil)-3’,4’-epi-doxorubicint (1—B) kapunk. 14. példa 2,3,6-Tridezoxi-3-(trifluor-acetamido-metil)-4-(trifluor-acetil)-L-arabino-hexopiranozil-klorid (111—B) A cím szerinti vegyületet a 6-ból kiindulva, a 11. példában leírt módon állítjuk elő. 198.505 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
