198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 letű termékké való alakításához jól ismert acilezési eljárásokat használhatunk. Így például egy (111) általános képletű vegyületet R,-OH általános képletű karbonsavval (US-A-4.775.670) vagy ennek a savnak halogenidjével vagy anhidridjével adlezhetjük. A karbonsavval a reakció karbodiimid, például didklohexil-karbodiimid és egy in situ aktív észter képzésére alkalmas anyag, például N-hidroxi-benzotriazol jelenlétében megy könnyen végbe. Ezt az aktiv észtert más esetben el is különíthetjük.tiszta formában (inkább, mint in situ előállítva), és azután a (111) általános képletű vegyületnek a megfelelő (1) általános képletű vegytiletté való átalakításához használjuk fel. Azokban az esetekben, amikor az Rt adlcsoport reaktiv helyettesitőket, például amino- vagy karboxilcsoportokat tartalmaz, szükséges lehet először ezeket a funkdós csoportokat védeni, majd az adlezési reakdót elvégezni, és végül a kapott termékről a védőcsoportokat eltávolítani. Azok a (Jl) általános képletű vegyületek, amelyekben R» -CHj-Z vagy -CHj-CO-Z általános képletű csoport, és Z adott esetben védett, úgy állíthatókelő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben Raa etil csoport vagy metilcsoport és M® tetraalkil-ammónium-ion, egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyület alkalmasan védett származékával reagáltatunk, az utóbbi képletekben Li kilépő csoport, például halogenid. így klorid. bromid vagy jodid, mezilát vagy tozilát. A fenti típusú reakdó általános leírását az 1984. október 23-án megjelent 4 478.749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Amer. Chem. Soc. 105, 3743 (1983) irodalmi helyen találhatjuk. Ha nem halogenid kilépőcsoport, azaz például mezilát vagy tozilát, tetraalkil-ammónium-halogenidnek is kell a reakdóelegyben lennie. A fenti reakdók termékeként a (11) általános képletű vegyület tetraalkil-ammónium-eóját kapjuk, amelyet szokásos módon, például ioncserélő kromatográfiás eljárással más sókká alakíthatunk. Az (V) általános képletű vegyület alkalmasan védett származékát egy megfelelően védett (IX) általános képletű vegyületből bármely olyan reagenssel előállíthatjuk,' amely a hídroxidcsoportot egy megfelelő Li kilépőcsoporttá alakítja, így például a tionil-kloríddal a hidroxicsoportot Woriddá, vagy mezil-kloriddal és trietil-aminnal meziláttá alakíthatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek alkalmasan védett olyan származékát, amelyekben L2 klorid, bromid vagy jodid, egy (X) általános képletű sav megfelelően védett, aktivált származékából állíthatjuk elő diazometánnal való reakcióval, majd sósavval, így Lj helyén kloridot tartalmazó alkalmasan védett, (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A kloridot azután például kálium-bromid feleslegével dimetil-formamidban a megfelelő bromiddá alakítjuk át, és a megfelelő jodidofc .pedig például ntárium-jodiddal forró acetonban való reagáltatás eredményezi. Az alkalmasan védett (X) általános képletű sav aktivált származéka lehet vegyes anhidrid, amelyet például izobutil-klór-formiátból állitunk elő, vagy a megfelelő savklorid, amelyet például foszfor-pentakloriddal kaphatunk. Olyan (11) általános képletű vegy Öleteket, amelyekben R» -CH2-CO-NH-CH3-Z csoport, és Z alkalmasan védett, egy (XVI) általános képletű vegy file nátrium-, kálium- vagy tetraalkil-ammónium-aójának - a képletben Rcc alkilcsopoít vagy benzilcsoport - egy alkalmasan védett (XVII) általán«» képletű vegyüiettel való reakciójával állíthatunk elő (XVI) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű és (XV1U) általános képletű vegyületek reakciójával kaphatunk. Ezt a reakdót az (V-Vlll) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyülettel való reakdójánál leírt módon végezhetjük: A kapott tetraalkil-ammónium-sót könnyen átalakíthatjuk más sókká. Alkalmasan védett (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmasan védett (V) általános képletű vegyületek és nátrium-azid reakdójával állíthatunk elő, és a kapott, alkalmasan védett (XIX) általános képletű vegyület azido-csoportját hidrogénnel redukáljuk katalizátor, például platina-oxid jelenlétében. Olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 (CH2h -NHCO-Z, -CHj-CO-NH-NH-CO-Z vagy (af) általános képletű csoport, amelyekben Z adott esetben védett, úgy állíthatunk elő, hogy egy alkalmasan védett, aktívát (X) általános képletű vegyületet (XXIV), (XXV) vagy (XXV11 általános képletű vegyüiettel vagy megfelelő sójával reagáltatunk. A (X) általános képletű vegyületet didklohexil-karbodiimiddel vagy didklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-benzotriazol elegyével aktiválhatjuk. Más esetben a (X) általános képletű vegyület aktivált származéka lehet a megfelelő savklorid, amelyet például tionil-kloríddal vagy foszfor-pentakloriddal állíthatunk elő, vagy vegyes anhidrid. amit difenil-foszforil-kloriddal, pivaloil-kloriddal vagy izobutil-klór-formiáttal kaphatunk. (XXIV) általános képletű vegyületet (XXV11) általános képletű vegyületből N-tritil-aziridinnel végzett reakdójával, majd a tritil védőcsoport ezt követő eltávolításával állíthatunk elő. (XXV) általános képletű vegyületek sójához úgy juthatunk, hogy egy (Xvl) általános képletű vegyület nátrium- vagy káliumsóját, amelyben az RcC benzilcsoport, hidrazinnal reagáltatjuk. (XXVI) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet (XXV111) általános képletű vegyüiettel reagáltatunk, amelyben Lj klorid, bromid vagy jodid és R^d amino-védőcsoport, amelyet Rs jelenlétében szelektíven eltávolíthatunk. Például, ha Rä benzil-oxi-karbortil-csoport, Rdd lehet terc-butoxi-karbonil-csoport. Ezt a reakdót az (V-Vlll) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekkel való reakdójánál leírt módon végezhetjük. A kapott (11) általános képletű tetraalkil-ammónium sót könnyen más sóvá alakíthatjuk. (XXV111) általános képletű vegyületeket (XXIX) általános képletű vegyületből egy megfelelő halogén-acetil-halogeniddel kaphatunk. R4 helyén -CH2 -CO-NH-NH-CO-OtCH-Z általános képletű csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z adott esetben védett, egy alkalmasan védett, aktivált (Xlll) általános képletű vegyület és egy (XXV) általános képletű vegyület vagy sójának reakdójával állíthatunk elő. A {Xlll)- általános képletű savat a (X) általános képletű savak aktiválására leírt módsze198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
