198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 rekkel aktiválhatjuk. A 2-amino4-tiazolil-ecetsav-származékokat a 4.77S.670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A következő példák a találmány speciális foganatosítási módjait mutatják be. 1. példa [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2--[[l-[[2-(i,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil)-2-oxo-etil]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3--azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidénj-imino]-oxi]-2-me til-pro pánsa v A) 2-(Hidroxi-metil)-5-benziloxi4H-pirán4-on 69 g (3 mól) nátriumot 5 liter metanolban oldunk, majd 425,3 g (3 mól) 5-hidroxi-2-(hidroxi-metil)- 4H-pirán4-ont adunk hozzá és 30 °C-on addig keverjük, míg tiszta oldatot kapunk. Ezután 595 g (3,5 mól) benzil-bromidot adunk az elegyhez és 1 órán át forraljuk. A meleg, sötét oldatot 15 liter jeges vízbe öntjük. A termék azonnal kristályosodik. A kristályokat összegyűjtjük, és először 8 liter vízzel, majd két alkalommal 2,5—2,5 liter éterrel mossuk. A terméket egy éjszakán át állni hagyjuk és végül 50 °C-on 16 órán át szárítjuk. Hozam: 646 g. B) 4-Oxo-5 -benziloxi 4H-pir án -2 -karbonsav 232 g (1 mól) 2-(hidroxi-mejil)-5-benzi)oxi4H-pirán4-ont egy 10 literes, 6,6 liter acetont és 400 ml vizet tartalmazó keverő edénybe helyezünk. A tiszta oldatot jégfürdővel +5 °C-ra hűtjük. Miközben a hőmérsékletet *5 és 10 °C között tartjuk, 640 ml Jones reagenst (202 g Cr03, 600 ml víz, 174 ml kénsav) csepegtetünk hozzá 1 óra alatt. A keverést további két órán át hűtés nélkül folytatjuk. A reakdóelegyet üvegszűrőn keresztül szűrjük és a sötétzöld maradékot 500 ml acetonnal mossuk. A szűrletet addig pároljuk, amíg az összes acetont eltávolítottuk. A vizes, részben kristályos termékhez 1,2 liter metanolt adunk, és az elegyet fonásig hevítjük. A képződött tiszta, sötétzöld oldatot jégfürdőbe helyezzük, és hagyjuk a terméket kristályosodni. A kristályos terméket kiszűrjük és 500 ml hideg, 250 ml metanolt és 250 ml vizet tartalmazó eleggyel mossuk, majd szárítjuk. Hozam; 195 g. Az anyalúgból még további 5% terméket izolálhatunk. C) 1,4-Dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinkarbonsav.HO 300 g (1,22 mól) 4-oxo4-benziloxi4H-pirán-2- -karbonsavat egy lombikba helyezünk és 5 liter 33 %-os ammónium-hidroxidot adunk hozzá óvatosan, keverés közben. A reakdóelegyet ezután keverés közben forraljuk. 3 óra eltelte után még egy liter 33%-os ammónium-hidroxidot adunk hozzá lassan. A keverést és a forralást további 2 órán át folytatjuk. Az oldatot addig töményítjük, amíg a termék kikristályosodik. Ezután a terméket átvisszük egy másik edénybe és addig adunk hozzá vizet (kb. 5 litert, pH= 6,38), amíg tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot élénken keverjük, miközben tömény sósavat csepegtetünk bele pH 3-ig. A kicsapódott fehér terméket szűréssel elkülönítjük, alaposan mossuk vízzel és megszárítjuk. Hozam: 273 g. D) 4,5-Bisz-benziloxi-2-piridinkarbonsav-fenil-me til-észter 10,05 g (41 mmól) 1,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi, 2 -2-piridinkarbonsav-hidroklorid 90 ml dimetil-formamid és 9,77 ml (20 mmól) benzil-bromid kevert szuszpenziójához 15,66 ml (90 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint adunk. A szilárd anyag néhány másodperc alatt oldatba megy, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, így szilárd maradékot kapunk, amelyet víz és etil-acetát között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert elválasztjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így szilárd maradékot kapunk. A nyers termékelegyet kovasavgél oszlopon kloroform és metanol elegyével eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, bepároljuk, így 3,384 g cím szerinti vegyübtet kapunk fehér szilárd anyag formájában. E) 4,5-Bisz(benziloxi)-2-piri dinkarbonsav 1,60 g (3,76 mmól) 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridin-karbonsav-benzil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal és 2,2 ml vízzel készült oldatához 4 ml 1 n vizes kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. 15 ml vizet, majd lassan, keverés közben 1 n sósavat adunk hozzá, miközben a pH változását követjük. Az elegy pH-ja fokozatosan kb. 6,2-re csökken, miközben nagymennyiségű szilárd anyag kezd kiválni, és a pH további változása nem figyelhető meg. A sósav adagolását folytatva a pH hirtelen 3,2-re esik, és ekkor az adagolást megszűntetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel, majd éterrel jól kimossuk, és vákuumban szárítjuk. Így 1,197 g cím szerinti terméket kapunk fehér viaszszerű anyag formájában. F) 2-(Klór-acetil)4,5-bisz(benziloxi)-2-pÍridin 0,850 g (2,54 mmól) 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridin-karbonsav 12 ml száraz dietil-formamiddal készült szuszpenzióját kb. 3 percre (9,31 Pa) evakuáljuk. 307 pl (282 mg, 2,79 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá, és kb. 70 °C-ra melegítjük néhány percre. 1 ml dimetil-formamidot adunk az elegyhez, és ismét rövid időre megmelegítjük a 4,5-bisz(benziloxi)-2-piridinkarbonsav teljes oldódásának elősegítésére. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük és 362 pl (381 mg, 2,79 mmól) izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. Csapadék képződik. Az elegyet hagyjuk szobahőmérséldetre melegedni és a dimetil-formamid nagy részét vákuumban (szobahőmérsékletű edény, —78” C-os szedő) eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml tetrahidrofuránt adunk és az alábbiakban leírt módon készült diazometán-oldatot adunk gyorsan hozzá szobahőmérsékleten való keverés közben. Gyenge gázfejlődés figyelhető meg. A diazometánt a fenti felhasználás előtt közvetlenül az alábbi módon fejlesztjük. 2,367 g (16,1 mmól) N-metil-N’-nitro-N-nitrozo-guanidint kb. 3 perc alatt, részletekben 15 ml éter és 8 ml 40%-os vizes kálium-hidroxid jéghideg és kevert elegyéhez adunk. Az elegyet 45 percig 0 °C-on keverjük (a lombik felett száraz jeges nűtő), szilárd kálium-hidroxidra dekantáljuk és 0 c-on tároljuk, amíg felhasználásra alkalmas nem lesz, és végül tiszta, száraz lombikba dekantáljuk felhasználás céljára. A reakdóelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. 10,3 ml, 1,48 mólos (15,2 mmól) száraz dioxános sósav-oldatot adunk hozzá 3 perc alatt, 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
