198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű azetidinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A 4.478.749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan (Maktám-vázat tartalmazó antibiotikumokat ismertetnek, amelyek a 3-as helyzetben adl-ainino-helyettesítőt és az 1-es helyzetben (a) általános képletű aktiváló csoportot tartalmaznak, a képletben R’a hidrogénatom, alkilcsoport, helyettesített alkilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport és R’b hidroxicsoport, alkoxicsoport (helyettesítettjalkil-oxi-csoport, fenil-oxi-csoport, (helyettesített)fenil-oxl-csoport, alkil-csoport, helyettesített alkilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, heteroarilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, alkil-tio-csoport, (helyettesített)fenil-tio-csoport, 1 (etoxi-karbonil-oxi)-etoxi-csoport. 1,3-dihidro-3-oxo-l -izobcnzfuranil-oxi csoport. (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben R’c hidrogénatom vagy alkilcsoport, R'd alkilcsoport vagy fenilcsoport, Re hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport, és R'f hidrogénatom vagy R’e-vel együtt trimetilén- vagy pentametilén-csoport. A találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében Q R, -C-(|>N-0-Rj általános képletű csoport, amelyben Rg 2-amino4-tiazolil-csoport és Rj az alkilrészben 1-5 szénatomos 1 karboxi-alkil-csoport, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R4 -CH2 Z, -CH2 CO-Z, (ch2)2 nh co z, -ch2 -CO-NH-CH, Z, -CHj-CO NH NH CO-Z, -CH2-CO-NH NH-CO CH CH Z általános képletű csoport vagy 2- [3-(Z-karbonil-amino)-2-oxo-1 -imidazolidinil]-2-oxo-etil-csoport, amelyekben Z 1,4-dihidro-5-hidroxi-4- -oxo-2-piridinil-csoport vagy a 2-, 3- vagy 4-helyzetekben két szomszédos hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik antibakteriális hatásúak. Az „alkil” kifejezés mind egyenes, mind elágazó szénláncú csoportokra utal. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen vagy szerves bázisos sót képeznek, és ezek szintén a találmány körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például didklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal és hasonlókkal képezett sók. A gyógyászatilag elfogadható sók előnyösek, noha más sók is hasznosak lehetnek például a termék elkülönítése vagy tisztítása szempontjából. Néhány, találmány szerinti vegyület vizet tartalmazó oldószerekből kristályosítható vagy átkristályosítható. Eyen esetekben a vízzel hidrát képződhet. A találmány kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra, valamint például a liofilizálás vagy valamely más eljárás során képződő, különféle mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekre is. Az (1) általános képletű 0-laktámok legalább egy ldrális centrumot tartalmaznak, amely a (3-laktám-váz 3- as helyzetű szénatomja, amelyhez az „Rj -NH” adl-amino-csoport kapcsolódik. A találmány a fentiekben leírt, olyan 0-laktámokra irányul, amelyekben a 0-laktám-váz 3-as helyzetében levő királis centrum sztereokémiája azonos a természetben előforduló penidllinek, például a G-penidllin 6-os helyzetű szénatomjának konfiguiádójával. A találmány körébe tartoznak azok a racém elegyek is, amelyek a fenti ß-laktámokat tartalmazzák. Az (I) általános képletű (Maktámok és gyógyászatilag elfogadható sóik Gram-pozitív és gram-négatív organizmusokkal szemben aktivitást mutatnak A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések leküzdésére (beleértve a vizeletvezető rendszer és légutak fertőzését is) használhatók emlősökben, így háziállatokban, például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban és emberben. A bakteriális fertőzés leküzdésére emlősökben a találmány szerinti vegyületet az azt igénylő emlősöknek kb. 1,4 mg/kg/nap és 350 mg/kg/nap, előnyösen 14 mg/kg/nap és 100 mg/kg/nap közötti mennyiségben adjuk be. A találmány szerinti fllaktámoknak a fertőzés helyére való juttatásához minden olyan mód a találmány körébe tartozik, amelyet penidllinek és cefalosporinok esetében eddig használtak. Az ilyen adagolási módok magukba foglalják az orális, intravénás, intramuszkuláris és a szuppozitórium formájában való adagolást. Az (1) általános képletű vegyületcket előállíthatjuk egy (11) általános képletű vegyületből vagy sójából. A (II) általános képletben és az egész leírásban R5 amino-védőcsoportot jelent. Ezek a csoportok a 0-laktám kémia területén jól ismertek. Ilyenek például a benzil-oxi-karbonil-csoport, tritilcsoport és terc-butoxi-karbonil-csoport. A (II) általános képletben nyilvánvaló, hogy az R* csoport dihidroxi-fenil- vagy 5-hidroxi-4-piridon-része adott esetben védett. Az R4 csoport vagy bármely olyan reaktáns, amelyben 2,3-dihidroxi-fenil-, 3,4-dihidroxi-fenil- vagy 5-hidroxi-4- -piridon molekularész van, védett formái magukba foglalják azokat a származékokat, amelyekben a hidroxicsoportok védettek, amelyekben a hidroxicsoport és a gyűrű nitrogénatomja védett, és amelyekben mindkét piridon oxigén védett. A védőcsoportok példáiként a trialkil-szilil-, például trimetil-szilil-csoportot, benzilcsoportot és adl-, például acetil-csoportot említhetjük. A (II) általános képlejű vegyületről a védőcsoportokat a szokásos módon távolítjuk el, így a megfelelő (III) általános képletű kulcsintermedierhez vagy sójához jutunk, amelyben az adott esetben védett R* csoportról a védőcsoportot már eltávolítottuk. A (11) általános képletű vegyület védőcsoportjainak eltávolítását szükség esetén részletekben is elvégezhetjük, például először az R4 csoport védőcsoportját, majd az R5 csoportot távolítjuk el, vagy', ha szükséges egyidjűleg is eltávolíthatjuk az R* védőcsoportját és az R5 csoportot. A védőcsoport eltávolításának módja természetesen a jelenlévő védőcsoporttól függ. Például, ha R5 terc-butoxi-karbonil-csoport és az R4 védőcsoportja(i) adlcsoport(ok), akkor ezeket a csoportokat egymás után távolítjuk el, például ammónium-aoetáttal vízben az acil-védőcsoportot és utána savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal a terc-butoxi-karbonil-csoportot. Ha például Rä benzil-oxi-karbonil-csoport és az R* védőcsoportja benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel mindkettőt eltávolíthatjuk. A (111) általános képletű termék (1) általános kép-198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
