198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 lárd anyagot kapunk (olvadáspont. 154/161 °C). Kitermelés: 56%. Rf= 0,55 szilícium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid- aceton 98:2 arányú elegye)., NMR spektrum: 3H CH3 lánc (triplett 0,9 ppmnél), 1011 CH2 lánc (tömöttjei 1,3 ppm-nél), 12H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm-nél), 15H CH2 és CH gyűrűs (tömött jel 3,3 ppm-nél), 16H aromás (multiplett 7,1 és 7,7 ppm között). g) 2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása 12 g (13 mmól) f) lépésben kapott vegyületet 24 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítünk 40 cm3 98%-os kénsavban, argongáz atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük, majd cseppenként 0 °C hőmérsékleten 500 ml etil-éterre öntjük. A kapott szulfátot szűrjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 2 g krémszínű szilárd anyagot kapunk. (Kitermelés 57%, Rf= 0,75 alumíniumoxidon. Eluálószer: butanol/víz/ecetsav 50:25:11 arányú keveréke.) A vegyületet oxalát formában tároljuk, amelyet úgy készítünk, hogy oxálsav etanolos oldatát 2-hexil-1,4,7,10-tetraazaciklododekánnal reagáltatjuk egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten. Az. oxalát fehér szilárd anyag formájában kicsapódik. h) 2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N",N’”-tetraecetsav előállítása 1,09 g (2,8 mmól) g) lépésben kapott oxalát 13 cm3 vízzel és 20 ml etanollal készített oldatát 470 mg (8,4 mmól) kálium-hidroxiddal semlegesítjük Ehhez az oldathoz kálium-monoklóracetátot adunk, amelyet frissen készítünk 1,063 g (11,25 mmól) monoklór-ecetsavból, 630 mg (11,25 mmól) kálium-hidroxidból, 20 cm3 vízben. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, és a pH t kálium-hidroxid adagolásával 8 és 10 közötti értéken tartjuk. Az adagolás 3 órán keresztül tart, ezalatt az idő alatt 630 mg kálium hidroxid 10 cm3 vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez. 3 óra elteltével 141 mg (1,5 mmól) klór-e cetsavat és 84 mg (1,5 mmól) kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 napon keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot lehűtjük, ezután 6 n sósavval 2,5 pH értékig savanyítjuk, majd erősen lúgos 1RA 958 nevű ioncserélő gyanta oszlopra viszszük, 100 cm3 10%-os hangyasavval eluáljuk. 700 mg terméket kapunk. A közvetlenül átment vizes oldatokat (nem kötött termék) töményítjük, és egy második azonos kolonnán újra kezeljük. Azonos kezelés után 2,5 g terméket kapunk. (Kitermelés: 38,4%. Rf= 0,65 szilícium-dioxidon. Eluálószer: etanol/puffer 2:1 arányú keveréke.) NMR spektrum: 3H CH3 lánc (triplett 0,9 ppm), 10H CH2 lánc (tömöttjei 1,4 ppm-nél), 15HCH2 es CH gyűrűs (3,3 ppm-nél tömött jel), 8H CHa COOH (szingulett 3,9 ppm-nél). A spektrumot D2 O-ban vesszük fel. 4. Példa 2-Hexil-1,4,7,10-tetraazadklododekán - • N,N’,N'\N”’-tetraecetsav-gadolínium-komplex előállítása 488,6 mg (1 mmól) 3. példában kapott vegyületet ét 181,3 g (1 milliekvivalens fém) gadolínium-oxidot 40 cm3 vízben szuszpendálunk és 2 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten tartunk. 2 óra elteltével az oldat átlátszóvá válik. A reakció során a szabad gadolinium meghatározásával követhetjük a komplexképződós előrehaladását. A komplexképződés befejeződése után az oldatot Millipore papíron szűrjük, majd szárazra pároljuk és etil-éterből kristályosítjuk. 550 mg fenér szilárd anyagot kapunk. (Kitermelés: 85,5%, Rf= 0,65 etil-alkohol/puffer arány: 2:1). 5. Példa 2-Hexil-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N",N”’-tetraecetsav-gadolínium komplex előállítása 488,6 mg (1 mmól) 3. példában kapott vegyületet és 181,3 mg (1 milliekvivalens fém) gadolinium-oxidot 40 cm3 vízben szuszpendálunk és 12 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítjük. Az átlátszó oldathoz metilglikamint adagolunk 7,4 pH eléréséig. A megfelelő meghatározások eredményének függvényében ligandumot adunk még az elegyhez. A komplexképződést akkor tekintjük befejezettnek, amikor sem szabad Gd3+ (xilenol narancsos meghatározás), sem szabad ligandum (rézzel történő komplexometriás meghatározás) nem mutatható ki. Az oldat teljes gadolinium tartalmát atomemissziós spektroszkópiával határozzuk meg Spectrospan 4 Beckmann készüléken. Rf= 0,65 etilalkohol/puffer 2.1 arányú keverékében. 6. Példa 2-Mctil-l,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N’\N”'-tetraecetsav előállítása a) N,N'-ditozil-l ,2-diamino-propán előállítása 1 literes, háromnyakú, mágneses keverővei, hőmérővel és kloridvédővel ellátott lombikban 14,8 g 1,2- -diamino-propánt feloldunk 500 ml CH2C12 és 58 cm3 Et3N keverékében. Egy óra múlva lassan 80 g tozil-klori dot adagolunk az elegyhez. A reakció közben jégfürdővel történő hűtés szükséges, hogy a hőmérsékletet 20 °C-on tartsuk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 literes választótölcsérbe töltjük és 2 x 250 cm3 vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, majd izopropil-éterből kristályosítjuk. 66 g terméket kapunk, Idtermelés: 86%, olvadáspont: 98-100°C. NMR spektrum: 1 ppm dublett (3H, 3,1 ppm tömött jel (1H), 2,4 ppm szingulett (6H), 5,5 ppm felcserélhető szingulett (2H). 2,9 ppm dublett (2H), 7,1-7,8 ppm aromás (8H). / Vékonyrétegkromatográfia: Szilícium-dioxid, eluálószer CH2Cl2/MeOH 90:10 arányban. Rf=0,75, b) N,N'-ditozil-bisz-(2-toziloxi-etil)-etilén-diamin előállítása 500 cm3 -es háromnyakú hőmérővel, kloridvédővel és mágneses keverővei ellátott lombikban 172 g tozil-kíorid 300 ml piridinnel készített oldatát 0 °C-ra hűtjük le, jég és sófürdo segítségével. Ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt 29,6 g bisz-(2-198 501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
