198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2-hidroxi-etil)-etilén-diamint adunk az elegyhez kis adagokban. A hőmérséklet átmenetileg sem haladhatja meg az 5 °C-t. A reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd 48 órán keresztül 6- 8 °C-os hőmérsékletű hűtőszekrényben, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten pihentetjük. Ezután a reakcióelegyet 1 liter víz és 300 ml tömény sósav keverékébe öntjük. A terméket 500 ml CH2G2-vel extraháljuk, majd ezt a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot melegen 250 cm3 etanollal felvesszük. A kristályosodó terméket zsugorított üvegen leszívatjuk, és 48 órán keresztül 60 °C-on szárítjuk. 107,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 70%. Olvadáspont: 138 140 °C. NMR spektrum: 2,4 ppm szingulett (12H), 3,3 ppm-nél szingulett + triplett (8H), 4,2 ppm-nél triplett (4H), 7,2 és 7,8 ppm között tömöttjei (16H). Vékonyrétegkromatográfia: Szilícium-dioxid lemezen, eluálószer: toluol/aceton 80:20 arányú keveréke. Rf= 0,6. c) N,N',N”,N ”-tetratozil-2-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása 1 literes háromnyakú lombikban 17,5 g N.N’-ditozil-diamino-1,2-propán 500 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát 1—4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 33 g előzetesen porlasztott Cs2C03-at szuszpendálunk ebbe az oldatba. Ezt a szuszpenziót 55 °C-ra melegítjük, olajfürdőn inert atmoszférában. Ezen a hőmérsékleten 10 óra alatt cseppenként 35 g N,N'-ditozil-bisz-(2-tozikoxi-etil)-etilén-diamin 200 cm3 diinetil-formamidban készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az adagolás befejezése után a melegítést további 48 órán keresztül folytatjuk. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot víz/CH2G2 elegyével felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert forgó evaporátoron való desztillációval távolijuk el. A maradékot melegen kevertetjük 200 ml etil-acetátban. A kívánt termék kikristályosodik. Ekkor centrifugáljuk, majd 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 24 órán keresztül. 22,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés. 61%. Op.: 274-275 °C., NMR spektrum: 1 ppm-nél dublett (2H), 2,2 ppmnél (szingulet (12H), 3 és 3,8 ppm között tömött jel (15H), 7,2 és 7,9 ppm között tömöttjei (16H) aromás. Vékonyrétegkromatográfia: Szilícium-dioxidon, eluálószer: toluol/aceton 80.20 arányú elegye. Rf= = 0,56. d) 2-metil-l,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása 1 literes hőmérővel, argon ballonnal és mágneses keverővei ellátott lombikban 72,5 g c) lépésben kapott veg^ület 300 ml 98%-os kénsavval készített oldatát 100 6C hőmérsékleten melegítjük 48 órán kérész-, tül olajfürdőn, inert atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 1^ óra alatt 800 ml etilén-glikol-szárazjég fürdő segít-, ségével 0 °C-ra hűtött dietil-éterhez adjuk hozzá. A nagyon higroszkópos szulfát kicsapódik. Gondosan 200 ml vízben oldjuk. Ezt az oldatot lúgosítjuk (nátrium-hidroxid pasztillákkal), majd 5x100 ml CH2 Cl2 -vei extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk. 15 g nagyon viszkózus nyers terméket kapunk, amely idővel kikristályosodik. Kitermelés: 90%. NMR spektrum: CDG3 1,1 ppm dublett (2H), spektrumot D2O-ban készítjük 2,7 ppm 2 szingulett tömött jelként (19H, amelyből 4 felcserélhető). -Vékonyrétegkromatográfia: Aluminiumoxid lemezek. Eluálószer: butanol/víz/ecetsav 50:25:11 arányú elegye. Rf= 0,8. e) 2-metil-l ,4,7.10-tetraazaciklododekán-N,N'.N'\N”’-tetraeoetsav-2KG komplex előállítása . 250 ml-es háromnyakú lombikban 34 g klór-ecetsav 150 cm3 vízzel készített oldatát 10 °C-ra hűtjük jégfürdőn. Ezen a hőmérsékleten 20 g kálium-hidroxidot adunk az elegyhez, hogy a savból sót képezzünk. Ezután ebben az oldatban feloldjuk a d)lépésben kapott vegyületet, majd olajfürdőn 65 °C ra melegítjük a reakcióelegyet. Ezen a hőmérsékleten 6 óra alatt a reakcióelegyhez óvatosan 20 g kálium-hidroxid 50 cm3 vízzel készített oldatát adjuk, miközben a pH-t 8 és 10 között tartjuk. A melegítést ezután további 72 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet tömény sósavval pH= = 2,5-ig savanyítjuk. A komplex kicsapódik. Zsugorított üvegen centrifugáljuk, 50 cm3 vízzel mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül szárítjuk. 30 g terméket kapunk. Kitermelés. 66%. Olvadáspont: 300 °C felett. f) 2-metil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-l ,4,7,10: -tetraecetsav tisztítása 30 g e) lépésben kapott komplexet 150 cm3 előzetesen regenerált 1RA 958 gyanta jelenlétében szuszpenzióba viszünk. A komplex oldódása után ezt a szuszpenziót 150 cm3 1RA 958 gyantát tartalmazó oszlop tetejére visszük. Az eluálást 5%-os vizes ecetsavval végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, hogy az ecetsavat teljesen eltávolítsuk. 18,4 g terméket kapunk, kitermelés. 89%. Savasság= 100,3% (4 ekvivalens), a meghatározást 0,1 mólos NaOH-val végezzük. Vékonyrétegkromatográfia: Rf= 0,36. Szilícium-dioxidon eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú elegye. FAB tömegspektrum tömegcsúcs M+l-nél= 419. . 7. Példa 2-metil-l ,4,7,10-tetraa zadklododekán-N, N',N’',N"'-tetraecetsav—gadolinium komplex oldata (metil-glukamin só) előállítása 21 g (50 mmól) 6. példában kapott vegyületet és 9,05 g (25 mmól) gadolínium-oxidot 50 ml kétszer desztillált és gáztalanított vízben 70 °C hőmérsékleten oldunk. Az oldódás egy órán keresztül tart. A pH 3 körül van. Lehűtés után a pH-t metil-glukaminnal 7,3-re állítjuk be. Az oldatot 100 ml-re egészítjük ki és millopore 0,22 ^m membránon szűrjük. Így 0,5 mól/liter Gd tartalmú oldatot nyerünk. Ennek az oldatnak a viszkozitása 20 °C hőmérsékleten 4 mPa. s alatt van (szabad Gd nem mutatható ki). 198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
