198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 2. Példa 2,6 -di me til-1,4,7,10-te traazaciklododekán - -N,N’,N”,N’”-tetraecetsav - gadolinium-komplexe előállítása (metil-glukamin só) 5,425 g (12.54 mmól) 1. példa i)lépésében kapott 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”,N'" tetraecetsav és 2,27 g Gd203 (6,27 mmól) 125 cm3 vízben készített szuszpenzióját 65 °C hőmérsékleten melegítjük 24 órán keresztül. Ekkor a pH-t metil-glukaminnal 7,4-re állítjuk be. Ekkor a xilenol narancs/EDTA módszerrel meghatározzuk a szabad Gd3 + mennyiséget, majd 650 ml 2,6-dimetil-l ,4,7,10- -tetraazaciklododekán-N,N’,N”,N'"-tetraecetsavat (1,5 mmól) adagolunk a maradék gadolinium komplex bevitelére. A komplexképződést akkor tekintjük befejezettnek, amikor már sem szabad Gd3+ ion (xilenol naranccsal történő meghatározás), sem szabad ligandum (Cu2+ ionnal történő komplexometriás meghatározás) nem mutatható ki. Az oldatban lévő teljes gadolinium mennyiségét DCP atomemissziós spektroszkópiával határozzuk meg, Spektrospan 4 Beckmann készüléken. A kitermelés kvantitatív, Rf= = 0,49 szilícium-dioxidon (eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ammónium-hidroxid= 12:35:30). 3. Példa 2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán-N,N’,N”,N”’-tetraecetsav előállítása , a) N-(2-hidroxi-etil)-N-(2-hexil-2-hidroxi-etiJ)-amin előállítása 50 g (0,39 mmól) epoxi-1,2-oktánt cseppenként 100 °C hőmérsékleten hozzáadunk 250 cm3 (4 mól) etanol-aminhoz. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán keresztül futjuk, majd a fölöslegben lévő etanol-amint vákuumban ledesztilláljük. A maradékot szűrjük, szárítjuk és 600 cm3 hexánból átkristályosítjuk. 69 g szilárd anyagot kapunk (op.: 45 °C alatt, kitermelés: 93%, Rf= 0,62 - szilícium-dioxidon, eluálószer: butanol—víz—ecetsav 50.25.11 arányú keveréke. NMR spektrum: 3H CH3 (triplett 0,9 ppm), 10H CH2 lánc (széles szingulett 2,2 ppm), 7H CH2 és CH (2 rosszul felbontott tömöttjei 2,8 és 3,8 ppm-nél). b) N-tozil-N-(2.-toziloxi-etil)-N-(2-hexil-2-toziloxi-etil)-amin előállítása 156 g (0,82 mól) tozil-klorid 300 cm3 piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt kis adagokban hozzáadunk 47,3 g (0,25 mól) a) lépésben kapott vegyiiletet. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk 2 napig, majd jég/sósav 2:1 arányú keverékére öntjük. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használva. 118 g szilárd anyagot kapunk (kitermelés: 72%, Rf= 0,6 szilfcium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton 98.2 arányú keveréke). • NMR spektrum: ,3H CH3 lánc (triplet! 0,9 ppmnél), 10H CH2 lánc (széles szingulett 13 ppm-nél), 9H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm-nél), 4H CH2N (rosszul felbontott tri plett 3,4 ppm-nél), 3H CHaO és CH (tömött jel 4,2 ppm-nél), 12H aromás (tömött jel 7 és 7,7 ppm között). c) N-toziI-N-(2-azidoetil)-N-(2-hexil-2-azidoetil)-amin előállítása 87 g (0,133 mól) b) lépésben kapott vegyületet és 29,25 g (0,45 mól) nátrium-azidot hozzáadunk 350 cm3 acetonitril 80 cm3 víz elegyéhez. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten tartjuk 3 napon keresztül. Ezután az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 50 g sárga olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkiü használunk fel. (Kitermelés: 95%, Rf= 0,75 szilfcium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton 98:2 arányú keveréke). NMR spektrum: 3H CH3 lánc (triplett 0,9 ppmnél), 10H CH2 lánc (tömöttjei 1,4 ppm-nél), 3H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm nél), 5H CH2 és CH (komplex tömött jel 3,4 ppm-nél), 4H aromás (tömöttjei 7,1 és 7,7 ppm között). ÍR spektrum: N3= 2100 cm'1 intenzív. d) N-tozil-N-(2-aminó-etil)-N-(2-hexil-2-amino•etil)-amin előállítása 71 g (0,18 mól) c) lépésben kapott diazidot 500 cm3 etanolban oldunk, majd hozzáadunk 5 g 50% nedvességtartalmú, szénhordozón lévő palládiumot. A szuszpenziót erőteljesen kevertetjük hidrogénáram alatt, szobahőmérsékleten, 24 órán keresztül. A katalizátort szűréssel távolítjuk el, az etanol ledesztillálása után 61,5 g diamint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. (Kitermelés: kvantitatív, Rf= 0,51 szilícium-dioxidon, eluálószer: inetilalkohol-ammónium-hidroxid 95:5 arányú elegye). e) N-tozil-N-(2-tozil-amino-etil)-N-(2-hexi]-2.-tozil-amino-etil)-amin előállítása 61.5 g (0,18 mól) d) lépésben kapott vegyületet 500 cnr metilén-klorid és 52,5 cm3 (0,38 mól) trietil-amin elegyével készített oldatához 0 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 68,6 g (0,36 mól) tozil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 500 cm3 vizet adunk hozzá. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, a kapott olajos maradékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazunk. Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajat izopropil-éterrel felvesszük, így 60 g fehér szilárd anyagot kapunk. (Olvadáspont: 120 ^C, kitermelés: 51%, Rf= = 0,6 szilícium-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid— —metil -alkohol 98:2 arányú keveréke)NMR spektrum: 13H hexil lánc (rosszul felbontott tömött jel ! ppm-nél), 9H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm-nél), 7H, CH2 és CH (3,1 ppm körüli tömött jel). f) N,N',N”,N"’-tetratozil-2-hexil-l ,4,7,10-tetraazaciklododekán előállítása 46.5 g (71, 5 mmól) d) lépésben kapott vegyületet 41,5 g (73 mmól) 1. példa e) lépésében kapott vegyület és 24 g (70 mmól) tetrabutil-ammónium-hi drogén-szulfát elegy ét 400 cm3 toluol és 200 cm3 20%-os nátrium-hidroxid elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót erőteljesen kevertetjük 70 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül. Lehűtés után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk', majd sziHcium-dioxid oszlopon kromatografáljuk,, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazva. 35 g szi198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
