198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 lett. A reakdóelegyet ezután 600 cm3 vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szilícium-dioxiddal kolonnán először tiszta metilén-kloriddal, majd metilén-klorid-metanol 98:2 arányú elegyével kromatografáljuk. A hasznos frakciókat szárazra pároljuk, a maradék szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 99.1 g anyagot kapunk (kitermelés: 70%). NMR spektrum: 6H CH3 (dublett 0,9, 1 ppm), 9H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm), 4H CH2 (triplett 2,9 ppm körül), 2H CH (dublett 3,3 és 3,5 ppm), 12H aromás (multiplett 7,4 ppm körül). e) N-tozil-bisz(2-tozil-oxi-etil)-amin előállítása 185 g (0,97 mól) tozil-klorid 220 cm3 piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten olyan lassan, hogy a hőmérséklet 5 °C alatt maradjon, hozzáadjuk 32,5 g (0,31 mól) dietanol-amin 60 cm3 piridinnel készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. majd 220 cm3 jeges vízre öntjük erőteljes keverés közben. Szűrés, mosás és szárítás után 148,4 g csapadékot kapunk (kitermelés: 85%, Rf= 0,6 szílídum-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton 98:2 arányú keveréke). NMR spektrum: 9H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm), 4H CH2N (triplett 3.4 ppm-nél), 4H CH20 (triplett 4,1 ppm-nél), 12H aromás (multiplett 7,1 és 7,7 ppm között). f) N,N\N”,N’”-tetratozil-2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazociklododekán előállítása 65 g (0,11 mól) d) lépésben kapott vegyületet 500 cm3 száraz dimetil-formamidban feloldunk, és cseppenként hozzáadjuk 8,8 g (0,22 mól) 60%-os olajos NaH 50 cm3 dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük oly módon, hogy a hidrogénfejlődés egyenletes legyen. Az adagolás végeztével az eiegyet 100 °C-ra melegítjük, és cseppenként hozzáadjuk 68,1 g (0,12 mól) e) lépésben kapott vegyület 500 cm3 dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakdóelegyet 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk erőteljes keverés közben. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-klorid- víz elegyével felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot (100 g) először izopropanolból, majd toluolból átkristályosítjuk, ezután szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 36 g fehér szilárd anyagot kapunk (kitermelés 40%, Rf= 0,5-0,6 szilídum-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid—aceton 98.2 arányú keveréke). NMR spektrum: 6H CH3 (dublett 1 és 1,2 ppm), 12H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm), 14HCH2 és CH (3 és 4,5 ppm közötti tömöttjei), 16 H aromás (multiplett 7,1 4 7,7 ppm között). g) N,N',N’\N’”-tetratozil-2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán előállítása (változat) 17 g (28,7 mmól) d) lépésben kapott vegyület 100 cm3 etanollal készített szuszpenziójához reflux közben gyorsan hozzáadjuk 60 mmól nátrium-etilát 200 cm3 vízmentes dimetil-formamiddal frissen készített oldatát. A kapott elegy átlátszóvá válik, és fél órán keresztül refluxáltatjuk. Ekkor az oldószereket lepároljuk, a maradékot 200 cm3 dimetil-formamiddal felvesszük és 100 °C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 1/2 óra alatt hozzáadjuk 17 g (30 mmól) e) lépésben kapott vegyület 100 cm3 dimetil-formamidban készített oldatát. A reakdóelegyet egy éjszakán keresztül 100 °C hőmérsékleten tartjuk. A dimetil-formamidot azután lepároljuk, és a maradékot víz—metilén-klorid eleggyel felvesszük. A vizes fázisban lévő terméket szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid—etil-acetát 98:2 arányú elegyét használjuk. A terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. Szárítás után 13,5 g anyagot nyerünk ki (kitermelés 58%, Rf= 0,5-0,6 szilídum-dioxidon, eluálószer: metilén-klorid-aceton 98:2 arányú keveréke). A spektrum azonos az f) lépésben kapott termék spektrumával. h) 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán előállítása 33 g f) vagy g) lépésben kapott vegyületet 80 cm3 98%-os kénsavban szuszpendálunk, és 72 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten argon atmoszférában melegítjük. A reakdóelegyet lehűtjük, majd cseppenként 0 °C hőmérsékleten 1 liter etil-éterhez adjuk. A kapott 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-szulfátot szűrjük, vízzel felvesszük, nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárazra pároljuk, a kapott 6 g szilárd anyagot további tisztítás nélkül hasznújuk fel (kitermelés: 74%, Rf= 0,65 alumínium-oxidon, eluálószer: butanol-víz- ecetsav 50:25:11 arányú keveréke). NMR spektrum (D20): 6H CH3 (dublett 0,9 és 1 ppm), 1411 CH2 és CH (multiplett 2,5 ppm körül). i) 2,6-dimetil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-N,N\N",-N'"-tetraecetsav előállítása 3 g (15 mmól) h) lépésben kapott vegyület 25 cm3 vízzel készített oldatához hozzáadjuk 5,7 g (60 mmól) monoldór-ecetsav és 3,4 g (60 mmól) kálium-hidroxid 25 cm3 vízben készített oldatát. A kapott eiegyet 60 °C-ra melegítjük, és 3,4 g (60 mmól) 25 cm vízzel készített oldatát adjuk hozzá oly módon, hogy a pH 9 és 10 között maradjon. Az adagolás időtartama 8 óra. A fűtést a kálium-hidroxid adagolásának befejezése után még 24 órán keresztül fenntartjuk. A lehűtés után a pH értéket tömény sósavval 2,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűrjük, jeges vízzel mossuk, szárítjuk és mérjük: 3 g (kitermelés: 35%, Rf= 0,33 szilídum-dioxidon, eluálószer. etil-acetát-izopropanol—ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú keveréke). Ez a vegyület a 2,6-dimetil-l ,4,7,10- -tetraazodklododekán N,N',N”,N’”-tetraecetsav 2 KCl-dal alkotott komplexe. 9,5 g komplexet 200 cm3 10%-os ecetsavban eluálunk olyan ioncserélő gyantán (1RA 958 OH), amelyet előzetesen 1 n nátrium-hidroxiddal regeneráltunk és vízzel mostuk a semlegesség eléréséig. A kapott frakdókat szárazra pároljuk, és 3 x 50 cm3 vízzel felvesszük, hogy eltávolítsuk az ecetsav nyomait. A kapott maradékot etil-éterrel eldörzsöljük (100 cm3) majd szűrjük, szárítjuk. 6,3 g fehér szilárd anyagot, kapunk, kitermelés: 89%. NMR spektrum D20: 6H CH3 (dublett 1,4 és 1,5 ppm-nél), 14H CH2 és CH (3,6 ppm körül összetett tömör jel), 8H CH2COOH (dublett 3,8 ppm-nél). 198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
