198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 — parenterálisan, így intravénásán, intraartériásan, nyirokba és bőr alá, — orálisan, — az agyburokba, — intrabron duálisan aeroszol formában, — intraartikulárisan, — helyi adagolással üregek láthatóvá tételére (például a méh esetében). A mágneses rezonandás leképzésben az adagok az adagolás módjától függően tág határok között változnak. Intravénás vagy intraartériás adagolás esetén a dózis 0,01—2 minól/kg között változhat. Orális adagolásnál ez a dóás 10 mmól/kg értékig növelhető. A többi adagolási mód esetén a hasznos dóás általában nem éri el az 1 mmól/kg-ot, sőt, agyburok alá történő adagolás esetén általában 0,05 mmól/kg alatti érték. In vivő kémiai helyettesítő anyagként és röntgenradiológiában kontraszt anyagként történő felhasználás esetén a dóások ugyanekkorák, kivéve az intravénás vagy intraartériás adagolást, amikor a dóás legfeljebb 5 mmól/kg lehet. Felhasználási lehetőség a találmány szerint előállított (1) általános képletű ligandumok radioaktiv ionokkal alkotott komplexei, valamint gyógyászatiig elfogadható bázisokkal alkotott sói számára a nukleáris medicina, ahol ezek az anyagok diagnosztikumként vagy a gyógyászatban alkalmazhatók. A rádioaktív ionok közül megemlítjük a réz, a kobalt, a gallium, a germánium, az indium és különösen a technédum (Te 99m) radioizotópjait. A következőkben példákon keresztül is bemutatjuk a találmányt. Ezekben a példákban: — az NMR spektrumokat egy Varian EM 360 típusú készülékkel vesszük fel 60 MHz-en, belső referendaként tetrametilsálánt alkalmaztunk. Az oldószer CD03, kivéve ha másként adjuk meg. — Az ÍR spektrumokat Perkin-Elmer 1320-as készüléken vesszük fel. Sálárd anyagok spektrumát KBr pasztillák formájában regisztráljuk. Folyadékok (olajok) esetében a felvételeket oldószer nélkül végeztük. Vékonyréteg kromatográfiánál a puffer szó jelentése 1,5 mólos NH4OH és 1,5 mólos (NIL*)2C03 keveréke. — Az olvadáspontokat Kofler-féle fűtőlapon határoztuk meg. A .szabad Gd3 + és szabad ligandum nem mutatható ki" kifejezések, melyeket a komplexképzés során végzett analíásnél alkalmazunk, az alkalmazott módszerek méréshatárain belül értendők, vagyis szabad Gd3+ esetén 4 ppm, ligandum esetén 5 ppm alatti értéket jelentenek. 1. Példa 2,6-dimetil-l ,4,7,Í0-tetraazadklododekán-N,N’-N”,N’”-tetraecetsav előállítása a) N-tozil-bisz(2-toziloxi-propil)-amin előállítása^ 248 g (1,3 mól) tozil-klorid 200 cm3 piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 53,2 g (0,4 mól) diizo-propanolamin 50 cm3 piridinnel készített oldatát, és közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 és 5 °C között maradjon. A reakdóelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 72 órán keresztül. Az elegyet ekkor 2 liter jeges víz és 250 cm3 tömény sósav keverékére öntjük. A tozilezett származékot 2 liter metilén-kforiddal extraháljuk. Szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 3 SA aktív szénen színtelenítjük, és újra szűrjük szilídum-dioxid ágyon. Az oldószer el párologtatása után 193,8 g sárga olajat kapunk (kitermelés: 81%, Rf= 0,7, szilídum-dioxid ágyon, metilén-klorid-aoeton 98.2 arányú keverékével). A terméket a további reakdókban tisztítás nélkül használhatjuk fel. ‘ H-NMR spektrum: 6H CH3 (dublett 1,2 és 1,3 ppm), 9H CH3 tozil (szingulett 2,5 ppm), 4H CHa (multiple« 3,3 ppm körül), 2H CH (kvadruplett 4,7 és 5,1 ppm között), 12H aromás (multiple« 7,3 és 8 ppm). b) N-tozil-bisz(2-azido-propil)-amin előállítása 193 g(0,32 mól) a)lépésben kapott vegyületet 1,2 1 aceto-nitrilben és 300 cm3 vízben felveszünk, és hozzáadunk 65,1 g (1 mól) nátrium:azidot. Az elegyet 75 °C hőmérsékleten kevertetjük 48 órán keresztül. Lehűtés után az aceto-nitrilt vákuumban lepároljuk. A maradékot 1 liter metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szilícium-dioxid ágyon szűrjük (200 g). Lepárlás után 82 g világossárga olajat kapunk (kitermelés: 75%). Rf= 0,85 szilídum-dioxidon. Az eluálószer metilén-klorid-aceton 92:2 arányú keveréke. A termék elég tiszta ahhoz, hogy közvetlenül felhasználjuk. ÍR spektrum N3=2100cm'1 intenzív.c) N-tozil-bisz(2-amino-propil)-amin előállítása 82.2 g (0,244 mól) b) lépésben kapott vegyületet 500 cm3 82.2 g (0.244 mól) b) lépésben kapott vegyületet 500 cm, 8 g aktívszén hordozóra vitt 5%-os 50%-os nedvességtartalmú palládiumot tartalmazó etanolban oldunk. Az elegyet erőteljesen keverjük, és gyenge hidrogén áramot vezetünk át rajta (a keletkező nitrogén eltávolítására). Ezt 8 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten, ezután az azid csoport vékonyrétegkromatográfiával már nem mutatható ki. Az elegyet ekkor szüljük és bepároljuk. 68,4 g világossárga olajat kapunk. (Kitermelés: 98,5%, Rf= 0,6 szilídum-dioxidon, eluálószer: metilalkohol—ammónium-hidroxid 95:5 arányú keveréke.) A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. NMR spektrum: 6H CH3 (dublett 0,9 és 1 ppm), 3H CH3 tozil (szingulett 2,4 ppm), 6H CH2 és CH (összetett tömött jel 2,7 és 3,2 ppm között), 4H aromás (multiple« 7,1 és 7,7 ppm között). d) N-tozil-bisz[2-(tozil-amino)-propil]-amin előállítása 68,4 g (0,24 mól) c) lépésben kapott amin 500 cm3 metilén-kloriddal és 70 cm3 (0,5 mól) trietil-.. -aminnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáádunk 93 g (0,5 mól) tozil-kloridot kis részletekben. Az adagolás befejezése után az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni keverés mel-198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
