198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 198.501 i A jelen találmány tárgya eljárás új nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumök fémkomplexeinek előállítására. Ezen komplexek a mágneses rezonanciával történő leképzésben, a röntgen radiológiában és in vivo kémiai szállítóanyagként használhatók. A találmány tárgya közelebbről eljárás (1) általános képletű ligandumök — a képletben Rí jelentése (1) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1- 8 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, R2, R3 és R4 lehet azonos vagy különböző jelentése egy (3) általános képletű csoport, amelynek képletében R8 és R, lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, -Z jelentése egy (4) általános képletű csoport, amelynek képletében Rj 0 jelentése hidrogénatom, vagy egy -CHj -COOH képletű csoport, M jelentése az 57—71 rendszámú lantanoidák közül választott fémion és bázisokkal vagy bázisos aminosavakkal alkotott sóik előállítására. Az (1) képletű ligandumokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése könnyen lehasitható csoport, így klóratom, brómatom, jódatom, toziloxicsoport vagy meziloxicsoport, egy (111) általános képletű gyűrűs aminnal reagáltatunk — a képletben R2, R3, R4 és n jelentése megegyezik a korábbi jelentéssel, R, ’ jelentése egy (1’) általános képletű csoport, a képletben R6' jelentése 1—8 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos hidroxialkil-csoport, Z’ jelentése egy (4’) általános képletű csoport, amelynek képletében Ri0' jelentése hidrogénatom, Azokat a (111) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z' jelentése (4) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (IV) általános képletű poliamint — a képletben n, Rj' és R4 jelentbe megegyezik a korábbi jelentésével, és R' jelentése tozil-, mezil- vagy benzol-szulfonil-csoport -. egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R2, R3 és R' jelentése megegyezik a korábban adott jelentéssel, és X jelentése kilépőcsoport, így tozilcsoport, meziloxicsoport vagy klóíatom, brómatom, vagy jódatom, vagy b) egy (Xj általános képletű diamint — a képlet-' ben Rj és R1 jelentése megegyezik a korábban adott jelentéssel - egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben n, R2, R4, R4 és R1 jelentése megegyezik a korábbi jelentésével és X kilépő csoportot jelent. Ezt a gyűrűképző reakciót előnyösen heterogén katalizátor jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű poliaminokat az 1. reakcióvázlat szerint, dihidroxil-aminokból állíthatjuk elő. Variánsként a (Vll) általános képletű vegyületeket ftálimiddel reagáltatva hidrazinolízisnek is alávethetjük, ily módon a (Vll) általános képletű vegyületekből közvetlenül a (IX) általános képletű vegyületeket nyerjük. A találmány tárgyát képed azon komplexek előállítása, amelyek a (1) általános képletű ligandumök fémionokkal, így lantanoida ionokkal (rendszám: 57—71) alkotott komplexei, valamint ezen komp- 5 lexek gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy bázikus aminosavakkal alko-. tott sói is. Ezekben a komplexekben fémionként előnyösen gadoliniumot, europiumot, diszpróziumot alkalmazunk. 10 Sóként példaként megemlíthetjük a nátrium-hidroxiddal, az N-metil-glukaminnal, a cüetanolaminnal, a lízinnel és az argininnel alkotott sókat. A fémkomplexeket úgy állíthatjuk elő, hogy a ligandumokat fém-sóval vagy fém oxiddal vizes oldó.. c szerben reagáltatjuk, majd adott esetben semlegesít- 10 jük, hogy sót képezzünk belőlük. Magától értetődik, hogy a jelen találmány magában foglalja az (1) általános képletű ligandumök és a korábban definiált komplexek racém elegyén kívül ezen ligandumök és komplexek sztereoizomerjeit is. 20 A találmány szerint előállított komplexek olyan makromolekulákhoz kapcsolódhatnak, amelyek hajlamosak különösen bizonyos szervekhez kötődni. Így a találmány szerint előállított komplexek kapcsolódhatnak fehérjékhez, elsősorban antitestekhez. 25 Ezek a komplexek, elsősorban a liposzómákba, be is fokozódhatnak. Azokat a találmány szerint előállított komplexeket, amelyeket a (1) általános képletű ligandumök paramágneses ionokkal alkotnak, valamint gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóikat a mágneses rezonancia leképzésben kontraszt anyagként és in vivo kémiai helyettesítő anyagként használhatjuk. Azokat a találmány szerint előállított komplexeket, amelyeket az (1) általános képletű ligandumök gg paramágneses ionokkal alkotnak, valamint gyógyászatiig elfogadható bázisokkal alkotott sóikat a mágneses rezonancia leképzésben kontraszt anyagként in vivo kémiai helyettesítő anyagként használhatjuk. Azokat a találmány szerint előállított komplexe- 40 két, amelyeket az (I) általános képletű ligandumök lantanoida ionokkal (57—71 rendszámú) alkotnak, valamint gyógyászatiig elfogadható bázisokkal alkotott sóikat a röntgen radiográfiában kontraszt anyagként lehet felhasználni. Erre a célra előnyben részesítjük azokat a komplexeket, amelyeket a követ- 45 kező fémionokkal készítünk: Gd, Er, Dy, Tb, Ce,. La, Ba és Cs. A jelen találmány tárgyát képezi tehát továbbá az az eljárás is, amellyel olyan emberre alkalmazható diagnosztikai készítményeket lehet elöállícn tani, amelyek egy vagy több olyan komplexet tartalmaznak, amely az (1) általános képletű ligandum és fémionok egymásra hatásából keletkezik. Ilyen fémion valamely lantanoida ion. A diagnosztikai készítmény tartalmazhatja ezen komplexeknek gyógyászatiig elfogadható szervetlen vagy szerves bá- 55 zisokkal vagy bázisos aminosavakkal alkotott sóit is. Ezek a készítmények állhatnak például valamely találmány szerint előállított komplex fiziológiailag elfogadható vizes oldószerrel készített oldatából. A találmány szerint eljárással előállított diagnosz- 60 tikai készítmény adagolható: 2
