198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HUI 98500 B 2 13. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-etoxi-karbonil-metil- 4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (13) képlet Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet jégfürdőn keverjük egy órán át, majd hozzáadunk 4,146 g (6 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(5-etoxi-karbonil-metil-4- metil-tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és etil-acetát (9:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 5,0 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2- tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidriI-oxi)-4-piridon-2- il-metoxi-imino]acetamido} -3-(5-etoxi-karbonil-metil-4-metil- tiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 0,5 g-t feloldunk 2 ml anizol és 12 ml trifluor ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot 160 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (13) képletű vegyület trifluor-acetátjából 2,798 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-de) 8 (ppm): 1,20 (3H, t, J=7Hz); 2,26 (3H, s); 3,72 (2H, széles s); 3,82 (2H, s); 3,86^1,35 (4H, m); 5,15 (1H, d, J=4Hz); 5,38 (2H, s); 6,17 (1H, széles s); 6,91 (1H, s); 7,16 (1H, s); 8,23 (1H, s); 9.80 (1H, d, J=7Hz). IR (KBr, v c= 0): 1790 cm'1. A fenti trifluro-acetátból 2,5 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját náírium-hidrogén-karbonáttal 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (13) képletű vegyület nátriumsójából 1,3 g-t kapunk. 14. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-karboxi-3-hidroxi- izotiazol-5-il-tiometil)-3- -cefem-4-karbonsav előállítása (14) képlet A 2. példa szerint előállított 150 mg (0,116 mmól) benzhidril- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxiimino]-acetamido}-3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot 4,5 ml DMF, 0,5 ml metanol és 0,2 ml víz alkotta oldatelegyhez adunk, majd hozzáadunk 30 mg (0,123 mmól) trinátrium-4-kaiboxi-3-hidroxi-5- merkapto-izotiazolt és szobahőmérsékleten reagáltatjuk tizennyolc órán át. A reakcióoldatot hozzáadjuk 30 ml diklór-metán és 20 ml hígított hidrogén-klorid alkotta oldatelegyhez, a diklór-metános fázist vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékhoz etilétert adunk, majd a terméket porítjuk; így 85 g benzhidril(6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido) -3-(4- karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 80 mg-t adunk 0,07 ml anizolt és 0,9 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyhez és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk három órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékhoz etilétert adunk. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (14) képletű vegyület trifluor-acetátjából 40 mg-ot kapunk. NMR-spektrum (DMSO-de) 5 (ppm): 3,47 (2H, széles s); 3,67 (2H, s); 5,36 (3H, széles s); 5,90 (1H, m); 6,94 (1H, s); 7,16 (1H, s); 8,25 (1H, s). IR (KBr, v c= 0): 1970 cm;1 A fenti trifluor-acetátból 40 mg-t 10 ml vízhez adunk és az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (14) képletű vegyület nátriumsójából 30 mg-t kapunk. 15. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(Amino-tiazol-4-il>2-(l ,5- -dihidroxi-4-piridon- 2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karbonsav-előállítása. (15) képlet Az 1. példa szerint előállított 1,786 g (2 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,308 g (2 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,412 g (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jégfiirdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,691 g (2 mmól) t-butil-7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etilacetát (2:1—1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 1,1 g t-butil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4- il(-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon- 2-il-metoxiimino]-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Az így készített karboxilátból 1,1 g-t feloldunk 2 ml anizol és 8 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot 50 ml dietil-éterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (15) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,577 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dő) 5 (ppm): 2,07 (3H, s); 3,58 (2H, s); 5,25 (1H, d, J=4Hz); 5,45 (2H, s); 5,92 (1H, széles s); 7,03 (1H, s); 7,27 (1H, s); 8,14 (1H, s); 9,88 (1H, széles s); IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1. A fenti trifluor-acetátból 0,5 g-t 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist HP-20-al 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
