198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HUI 98500 B 2 töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (15) képletű vegyület nátriumsójából 0,25 g-t kapunk. 16. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (16) képlet Az 1. példa szerint előállított 1,85 g (2 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsavat feloldunk 20 ml dimetil-acetamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,315 g (2 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,423 g (2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet keverés közben jégfürdőn reagáltatjuk egy órán át. Ezután hozzáadunk 5 ml dimetil-acetamidban oldott 0,8 g (2,33 mmól) p- metoxi-benzil-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát 1:3 arányú elegyét alkalmazva; így 1.3 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- ((Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2- il-metoxi-imino]-acetamido-3-vinil-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Az így készített karboxilátból 1,2 g-t feloldunk 1.3 ml anizol és 4,4 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (16) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk. NMR-spektrum (CD3COCD3) 5 (ppm): 3,72 (2H, széles s); 5,28 (1H, d); 5,45 (2H, s); 5,93 (1H, széles s); 7,05 (1H, s); 7,22 (1H, s); 8,22 (1H, s). IR (KBr; v c= 0): 1770 cm'1. A fenti trifluor-acetátból 0,6 g- t 30 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenziő pH-ját nátriumhidrogén-karbonátos oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (16) képletű vegyület nátriumsójából 0,2 g-t kapunk. 17. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-2H-tetrazol-2- il-metil)-3-cefem-4- -karbonsav előállítása. (17) képlet 6,31 g (7 mmól) (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 70 ml THF-ben, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,07 g (7 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,59 g (7,7 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és az elegyet jégfürdőn keverjük egy órán át. Ezután 70 ml THF-ben oldott 3,24 g (7 mmól) p-metoxi- benzil-7-amino-3-(5-metil-2H-tetrazol-2-il-metil)-3-cefem-4- karboxilátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra oároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton (100:1- 10:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 6,32 g p-metoxi-benzil(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidril- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}- 3-(5-metil- 2H- tetrazol-2-il-metil)-3-cefem-4 -karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 6,01 g- t feloldunk 6 ml anizol és 30 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk másfél órán át. A reakcióoldatot 200 ml diizopropiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (17) képletű vegyület trifluor- acetátjából 3,57 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dó) ö (ppm): 2,48 (3H, s); 3,45 (2H, széles s); 5,23 (1H, d , J=4Hz); 5,38 (2H, széles s); 5,70 (2H, széles s); 5,92 (1H, dd, J=4,8Hz); 6,97 (1H, s); 7,18 (1H, s); 8,28 (1H, s). IR (KBr, v c= 0): 1790 cm’1. A fenti trifluor-acetátból 3,5 g-t 30 ml vízben szuszpendálunk és hozzáadunk 960 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, egyenletes oldatot képezve. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist HP-20 oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (17) képletű vegyület nátriumsőjából 2,1 g-t kapunk. 18. példa (6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridinium-4-il- tiometil)-3-cefem-4- -karboxilát előállítása. (18) képlet A 2. példa szerint előállított (2) képletű vegyületből 4,3 g-t (3,43 mmól) feloldunk 200 ml vízmentes THF-ben és hozzáadunk 1,17 g (10,3 mmól) 1-metil piridin-4-tiont. Az elegyet jeges hűtés mellett és keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át, a reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 2,8 g (kitermelés: 59,7 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-acetamido]-3-(l-metil-piridinium-4-il-tio metil)-3- cefem-4-karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 14 ml trifluor-ecetsav és 2,8 ml anizol elegyében és a rendszert jeges hűtés és keverés közben reagáltatjuk egy órán át. Ezután 140 ml etilétert adunk a reacióoldathoz és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (18) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk. NMR-spektrum (DMSO-dó) 5 (ppm): 3,68 (2H, széles s); 4,20 (3H, s); 4,40 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 6,89 (1H, s); 7,16 (1H, s); 7,97 (2H, d, J=6,4Hz); 8,21 (1H, s); 8,67 (2H, d, J=6,4 Hz). IR (KBr, V c= 0): 1780 cm'1. A fenti trifluor-acetátot 40 ml vízben szuszpendáljuk és nátrium- hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk a szuszpenzió pH-ját, majd az így kapott oldatot HP-20 oszlopon kromatografáljuk; így 0,86 g (kitermelés: 66,7 %) (18) képletű vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
