198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HUI 98500 B 2 Az 1. példa szerint előállított 3,57 g (4 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iininojecetsavat feloldunk 80 ml diklór-métánban. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 0,613 g (4 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 0,824 g (4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 1,86 g (4 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-(2-metil-l ,3,4-tia-diazol-5- il-tiometil)-3-cefem-4-karboxiíátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra- pároljuk és alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és etil-acetát 1:3 arányú elegyét alkalmazva; így 1,3 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino- tiazol-4-il)-2- [l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi- imino]acetamido} -3-(2-metil-1,3,4-tia-diazol-5-il-tiometil)-3- cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így készített karboxilátból 1,0 g-t feloldunk 1 ml anizol és 3,3 ml trifluor-ecetsav elegy ében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (10) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,6 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dö) 8 (ppm): 2,67 (3H, s); 3,73 (2H, s); 4,20 (2H, széles s); 5,14 (1H, széles s); 5,36 (2H, s); 5,80 (1H, széles s); 6,90 (III, s); 7,24 (1H, s); 8,20 (1H, s). IR (KBr; v c=0):1770 cm1. A fenti trifluor-acetátból 0,6 g-t 10 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk, a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (10) képletű vegyület nátriumsójából 0,314 g-t kapunk. 11. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav előállítása. (11) képlet Az 1. példa szerint előállított 5,4 g (6 mmól) (Z)-2- 2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,918 g (6 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,24 g (6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn keveijük egy órán át. Ezután hozzáadunk 3,5 g (6,7 mmól) p-metoxi-benzil-7-amino-3-( 1 -tetrahidropiranil- 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizennyolc órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és alávetjük szilikagéles orzlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton 2:1 arányú elegyét alkalmazva; így 4,6 g p-metoxibenzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon- 2-il-metoxi-imino]-acetamido }-3-(l-tetrahidropiranil-1,2,3- triazol-5- il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így előállított karboxilátból 1,0 g-t feloldunk 1 ml anizol és 3,3 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot 30 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így 0,48 g-t kapunk a (11) képletű vegyület trifluor-acetátjából. NMR-spektrum (DMSO-dö) 5 (ppm): 3,70 (2H, széles s); 4,00 (2H, széles s); 5,12 (1H, széles s); 5,20 (2H, s); 5,73 (1H, széles s); 6,82 (1H, s); 6,88 (1H, s); 7,27 (1H, s); 7,90 (1H, s). IR (KBr, v c= 0): 1775 cm*1. A fenti trifluor-acetátból 0,48 g-t szuszpendálunk 50 ml vízben és a szuszpenzió p-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-ra állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk, a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (11) képletű vegyület nátriumsójából 0,15 g-t kapunk. 12. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3- (2,5-dihidro-6-hidroxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (12) képlet Az 1. példa szerint előállított 7,415 g (8 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 1,225 g (8 mmól) 1-hidroxi- benzo-triazolt és 1,648 g (8 mmól) diciklohexil-karbo-diimidet és az elegyet egy órán át jégfürdőn keverjük, majd hozzáadunk 6,186 g (8,8 mmól) benzhidril-7-amino-3-(2,5-dihidro-6-benzhidril-oxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, elunesként kloroform és aceton (50:1-10:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 11 g benzhidril-(6R, 7R)-7-{(Z)- 2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-2-[l,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxiiminoj-acetamido)-3-(2,5-dihidro-6- benzhidril-oxi-2- metil-5-oxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 11 g- t feloldunk 5 ml anizol és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. A reakcióoldatot 400 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (12) képletű vegyület trifluor-acetátjából 7,0 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dö) 8 (ppm): 3,67 (2H, s); 3,76 (3H, s); 4,24 (2H, széles s); 5,23-5,94 (4H, széles s); 7,04 (1H, s); 7,28 (1H, s); 8,32 (1H, s); 9,93 (1H, széles s). IR (KBr, v c= 0): 1780 cnrf. A fenti trifluor-acetátból 4,572 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal 7,0- re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (12) képletű vegyület nátriumsójából 1,89 g-t kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
