198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 6,195 g (8,8 mmól) benzhidril-7-amino-3-(l- benzhidril-oxi-karbonil-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karboxilátot és a rendszert keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, s a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és aceton (50:1-10:1 arányú) elegyét alkalmazva; fgy 11,4 g benzhidril-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2- tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3- (1 -benzhidriloxi-karbonil-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem-4-karboxilátot kapunk. Az fgy kapott karboxilátból 10 g-t feloldunk 5 ml anizol és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot ezután 400 ml dietiléterbe öntjük és a képződő csapadékot kiszűrjük; fgy a (7) képletű vegyület trifluor-acetátjából 5,0 g-t kapunk. NMR spektrum (DMSO-dő) 8 (ppm): 3,73 (2H, széles s); 4,40 (2H, széles s); 5,32 (5H, s); 5,83 (1H, széles s); 6,97 (1H, s); 7,20 (1H, s); 8,27 (1H, s); 9,85 (1H, széles s). IR (KBr; v c=0): 1780 cm'1. A fenti trifluor-acetátból 5,0 g-t 100 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az fgy kapott oldatot etil- acettáttal mossuk, a vizes fázist HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az fgy kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; fgy a (7) képletű vegyület nátriumsójából 0,85 g-t kapunk. 8. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-dimetil-amino- etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (8) képlet A 2. példa szerint előállított 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 10 ml DMF-ben, majd jeges hűtés közben, -20 ”C hőmérsékleten hozzáadunk DMF-ben oldott 0,213 g (1,1 mmól) nátrium- l-(2-dimetil-amino-etil)-lH- tetrazol-5-tiolátot és az elegyet keverés közben reagáltatjuk három órán át. A reakcióoldatot jégbe öntjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográgiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,745 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-aminó-tiazol-4-il)-2-[l ,5-di(benzhidr il-oxi)- 4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido }-3-[l(2-dimetil-amino- etil)-1 H-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 0,745 g-t 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyében feloldunk és keverés közben reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük, így a (8) képletű vegyület trifluor-acetátjából 0,490 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dő) 8 (ppm): 2,90 (6H, s); 3,70 (4H, m); 4,35 (2H, széles s); 4,55 (2H, széles s); 5,20 (1H, m); 5,40 (2H, széles s); 5,85 (1H, m); 6,85 (1H, s); 7,15 (lH, s). A fenti trifluor-acetátból 0,490 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatának hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (8) képletű vegyület nátriumsójából 0,294 g-t kapunk. IR (KBr, v c=0): 1790 cm'1. A nátriumsót feloldjuk vízben és az oldat pH-ját In hidrogén- klorid hozzáadásával 1,1-re állítjuk, így a (8) képletű vegyület hidrogén-kloridját kapjuk. 9. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l ,3,4-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav előállítása. (9) képlet Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-ecetsavat feloldunk 50 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo- tiazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet keverés közben jeges fürdőn egy órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,7 g (6 mmól) p-meíoxi-benzil-7-amino-3-(l,3,4-tia- diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot és a rendszert szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és aceton (17:1-3:1 arányú) elegyét alkalmazva; így 4,1 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2- tritil-aminoriazol-4-il)-2-(l,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2- ilmetoxi-imino]-acetamido}-3-(l,3,4-tia-diazol-5-iltiometil)-3- cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 2,1 g-t 1 ml anizol és 6 ml trifluor- ecetsav elegyében feloldunk és szobahőmérsékleten reagáltatunk két órán át. A reakcióoldatot 50 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (9) képletű vegyület trifluor-acetátjából 1,254 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dő) 8 (ppm): 3,80 (2H, s); 4,39 (2H, széles s); 5,18 (1H, d, J=4Hz); 5,38 (2H, s); 5,85 (1H, széles s); 6,96 (1H, s); 7,21 (1H, s); 7,34 (1H, s); 8,27 (1H, s). IR (KBr; v c=0: 1780 cm1. A fenti trifluor-acetátból 1,0 g-t 50 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil- acetáttal mossuk és a vizes fázist HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (9) képletű vegyület nátriumsójából 0,55 g-t kapunk. 10. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-amino)-acétamido]- 3-(2-metil-1,3,4-tia- diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (10) képlet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
