198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 roljuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát (3:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 3,8 g p-metoxi-benzil (6R, 7R) -7-{(Z)-2-(2-triril-amino-tiazol-4-il)- 2-[l,5- di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido) -3-(benzhidril-oxi-karbonil-5-metil-sz- triazolo[l,5-a]pirimidin -7-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így kapott karboxilátból 2,4 g-t feloldunk 2 ml anizol és 9 ml trifluor-ecetsav elegyében és szobahőmérsékleten két órán át reagáltatjuk. A reakcióoldatot ezután 150 ml dietiléterbe öntjük, a képződó csapadékot kiszűrjük; így a (4) képletű vegyület trifluor-acetátjából 1,252 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dö) 8 (ppm): 2,31 (3H, s); 3,69 (2H, széles s); 5,03 (1H, széles s); 5,13 (2H, s); 5,94 (1H, széles s); 6,91 (1H, s); 7,11 (1H, s); 7,38 (1H, s); 8,23 (1H, s). IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1. Az így kapott trifluor-acetátból 1,12 g-t 50 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén- karbonátos oldattal 7,0-ra állítjuk. Az így kapott etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist a Mitsubishi Chemical Industries Limited HP-20 típusjelű termékével töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így a (4) képletű vegyület nátriumsójából 0,5 g-t kapunk. 5. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- il-tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav előállítása. (5) képlet Az 1. példa szerint előállított 4,465 g (5 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsav feloldunk 50 ml di klór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,766 g (5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,03 g (5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és az elegyet jeges fürdőn keverjük egy órán át. Ezután hozzáadunk 2,473 g (5 mmól) benzhidril-7-amino-3- (1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem- 4-karboxilátot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük tizenhat órán át. A kicsapódó nem oldódó részeket kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként benzol és etil-acetát (4:1- 1:2) arányú elegyét alkalmazva; így 4,6 g benzhidril-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido) -3-( 1-metillH-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Az így előállított karboxilátból 4,1 g-t feloldunk 2 ml anizol és 12 ml trifluor-ecetsav elegyében és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk két órán át. A reakcióoldatot ezután 50 ml dietiléterbe öntjük, a képződő csapadékot kiszűrjük; így 1,968 g- t kapunk az (5) képletű vegyület trifluor-acetátjából. NMR-spektrum (DMSO-de) 5 (ppm): 3,69 (2H, széles s); 3,95 (3H, s); 4,35 (2H, széles s); 5,19 (1H, d, J=4Hz); 5,39 (2H, s); 5,82 (1H, széles s); 6,96 (1H, s); 7,19 (1H, s); 8,25 (lH,s); 9,80 (1H, d, J=8Hz). IR (KBr, v c=0): 1790 cm'1 A fentiek szerint kapott trifluor-acetátból 1,268 g-t 30 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén- karbonátos oldat hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazva. A kapott frakciót bepároljuk és fagyasztva szárítjuk; így az (5) képletű vegyület nátriumsójából 0,3 g-t kapunk. 6. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- - dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-hidroxi-etil)-lH- tetrazol-5-il-tiometil]-3- -cefem-4-karbonsav előállítása (6) képlet A 2. példa szerint előállított 1,242 g (1 mmól) p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}-3- klór-metil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 10 ml DMF és 20 ml etanol oldatelegyében, majd jegyes hűtés közben hozzáadunk 0,161 g (1,1 mmól) l-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazolo-5- tiolt tartalmazó 35 ml etanolt és 0,21 ml (1,1 mmól) 5,2n nátrium-metoxidot. Az elegyet keverés közben reagáltatjuk huszonöt órán át, majd a reakcióoldatot jégre öntjük. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük ésalávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,97 g p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- |(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- [l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido}- 3-[l(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4- karboxilátot kapunk. Az így előállított karboxilátból 0,97 g-t hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyéhez és keverés és vízzel való hűtés közben reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldatot ezután bepároljuk, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A képződő csapadékot kiszűrjük; így a (6) képletű vegyület trifluor- acetát-' jából 0,535 g-t kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dő) 5 (ppm): 3,75 (4H, széles s); 4,35 (4H, széles s); 6,20 (1H, széles s); 6,40 (2H, széles s); 6,80 (1H, széles s); 7,00 (1H, s); 7,15 (1H, s); 8,17 (1H, s); 9,80 (1H, d). ÍR (KBr; v c=0): 1790 cm’1 A fenti trifluor-acetátból 0,535 g-t 20 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatának hozzáadásával 7,0-re állítjuk. Az így kapott oldatot Amberlite XAD-2-vcl töltött oszlopon kromatografáljuk; így a (6) képletű vegyület nátriumsójából 0,4 g-t kapunk. 7. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamidoj-3-(l -karboxi-metil)-1H- tetrazol-5-il-tiometil)-3- -cefem-4-karbonsav előállítása (7) képlet Az 1. példa szerint előállított 7,145 g (8 mmól) (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 130 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 1,225 g (8 mmól) 1-hidroxi-benzo- triazolt és 1,648 g (8 mmól) diciklohexil- karbodiimidet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
