198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 oxigén-, nitrogén- vagy kénatommal - úgy állíthatjuk elő, hogy a már említett (II) általános képle tű kiindulási anyagot - R2, R3, R4 jelentése a már megadott- egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk- R5 jelentése a már megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, illetve acetoxicsoport - és az így kapott (VI) általános képletű reakcióterméket - R2, R3, R4, R5 és X jelentése a már megadott - egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Hét jelentése a már megadott. Az HS-Het (VH) így kapott reakciótermék (VIII) általános képletű, amely képletben R2, R3, R4, R5 és Hét jelentése a már megadott. Ha R2, R3, R4, R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a (VIII) általános képlet megegyezik a céltermék (I’) általános képletével. Ha R2-R5 közül legalább az egyik jelentése védőcsoport, akkor egy további lépésben ismert módszer alkalmazásával eltávolítjuk a reakciótermékből a védőcsoporto(ka)t és így kapjuk az (I’) általános képletű célterméket. - A szabad alakban ismert módon konvertáljuk annak- kívánt típusú - sójává. A b) eljárásban is -50 és +50 'C közötti a reakció hőmérséklet és az oldószerre- csak azt kell kikötni, hogy legyen a reakcióra nézve inert. Mindazonáltal előnyös, ha oldószerként a következők valamelyikét alkalmazzuk: acetonitril, DMSO, diklór-metán, diklór-etán, kloroform, etiléter, metanol, dioxán, THF, aceton, etil-acetát, DMF vagy dimetil-acetamid. A felsoroltak közül többnek az elegye is alkalmazható és a reakció egyes lépéseiben eltérő oldószerek alkalmazhatók. A (VII) általános képletű reagens alkalmazható a vegyület szabad alakjában is; előnyösen alkalmazzuk annak alkálifémsóját, pl. nátriumsóját vagy káliumsóját. A reakcióidő a kiindulási anyag típusától, az oldószertől, stb. függően eltérő, általában megfelelő annak megválasztása a néhány óra és a néhány nap közötti tartományon belül. A reakcióelegy pH-ját általában 2 és 8 közötti értékre, előnyösen semleges szintre állítjuk. Egyes esetekben a reakció nyugodt lezajlásának elősegítése céljából a reakcióelegyhez adunk egy felületaktív hatású kvatemer ammóniumsót, amely lehet pl. trimetil-benzil-ammónium-bromid vagy trietil-benzil-ammónium-hidroxid. A levegőben való oxidáció meggátlása céljából előnyös a kiindulási anyagokat inert, pl. nitrogén atmoszférában reagáltatni, ami kedvező eredményt biztosít. A védőcsoportokat (R2, R3, R4, Rs) a (VEI) általános képletű reakciótermékből ismert módon távolíthatjuk el, figyelembe véve a mindenkori védőcsoport anyagi tulajdonságait. Az alábbiakban mutatott 1. és 2. táblázatokban látható, hogy a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű cephalosporinszármazékok (és sóik) kiemelkedő baktériumellenes és fertőzés-megelőző hatékonyságot mutatnak. Kiemelkedő a hatékonyságuk a Gram-pozitív baktériumok körébe tartozó néhány kórokozó baktérium ellen. Az új vegyületek különösen jelentős tulajdonsága, hogy számottevő a hatékonyságuk a Pseudomonas aeruginosa ellen. Ilyenformán tehát a találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek és sóik jól használhatók baktériumellenes hatóanyagként, illetve olyan kemoterápiái szerekként, amelyekkel melegvérű állatok, s ezen belül emberek és házi állatok kezelhetők. Egyaránt alkalmazhatók Gram-pozitív, illetve Gram-negatív baktériumok okozta fertőző betegségek kezelésére, így hasznos adalékként alkalmazhatók ezenkívül állati tápszerekben is. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és sóik szájon át és más úton (pl. intravénásán, intramuszkulárisan, bőr alá) egyaránt beadhatók. Az adagolás függ a kezelendő életkorától, testtömegétől, általános állapotától, a betegség fokától, stb. Általában a napi adag 0,2 g és 10 g,. előnyösen 0,5 g és 4,0 g közötti. Úgyszintén kikészíthető a találmány szerint előállítható új hatóanyag, az (I) általános képletű vegyület, illetve sója, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozók valamelyikével akár szájon át, akár parenterális úton való beadásra. A gyógyászatilag elfogadható hordozó lehet pl. zselatin, 1 aktóz, fruktóz, nátrium-klorid, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olaj vagy más gyógyszerészeti hordozó. A gyógyászati készítmény lehet szilárd alakú, pl. tabletta, granulátum, kapszula, mikrokapszula vagy por, s lehet cseppfolyós, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Szükség szerint a készítmény tartalmazhat egyéb adalékanyago(ka)t, amilyen pl. a stabilizáló, nedvesítő, emulgeáló szer vagy más konvencionális adalék. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása során kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, amely képletben R2, R3 és R4 jelentése a már megadott, úgyszintén alkalmazható a (II) általános képletű vegyület reakcióképes. származéka. Ilyen reakcióképes származékként alkalmazható egyebek között ennek a vegyületnek a savhalogenidje, pl. savkloridja vagy savbromidja; aktív észtere, pl. benzo-triazolészter, ciano-metilészter, nitro-fenil-észter, N-hidroxi-szukcinimidészter vagy N-hidroxi-ftálimid-észter, savanhidrides elegye, pl. olyan savanhidrides elegy, amely tartalmaz etoxi-karbonsavat, izobutoxi-karbonsavat vagy trimetil- acetátot; továbbá valamely aktív amidja vagy aktív azidja. A (II) általános képletű köztitermék előnyösen az A folyamatábrán mutatott lépéssorozatban állítható elő: A (IX) képletű kojisav fenolos hidroxilcsoportját ismert módon védjük, így kapjuk a (X) általános képletű vegyületet (R3 jelentése a már megadott). Ezt a vegyületet vízzel hígított alkoholban kezeljük hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal és nátrium- acetáttal a szobahőmérséklet és 60 *C közötti hőmérsékleten, így (XI) általános képletű terméket kapunk, amely képletben R3 jelentése a már megadott. A (XI) általános képletű reakciótermék N-oxidját ugyancsak ismert módon védjük, s így kapjuk a (XII) általános képletű vegyületet, amely képletben R3 és R4 jelentése a már megadott. Ezután a (XII) általános képletű vegyületet N- hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk vízmentes oldószerben (amely lehet pl. dioxán, THF, DMF vagy dimetil-acetamid), trifenil- foszfin és azido-karbonsav-dietilészter jelenlétében. Az így kapott (XIII) általános képletű vegyületet - R3 és R4 jelentése a már megadott - hidrazinnal kezelve kapjuk a (XIV) általános képletű köztiterméket. Végül a (II) általános képletű vegyületet, mint ezen szintézis céltermékét úgy kapjuk, hogy a (XIV) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
