198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 -3-(l-t-butoxi-karbonil- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -t-butoxi-karbonil-metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3- -cefem-4-karbonsav. A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületek mind szabad alakban, mind gyógyászatiig elfogadható alkálifémsóik, különösen nátriumsóik alakjában használhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány szerint előállítható (I) általános képletií cephalosporinszármazékok körébe tartoznak a különböző szerkezeti izomerek, nevezetesen az alábbiakban bemutatott (Z)-, illetve (E)-izomerek, továbbá keto-, illetve enol-alakú tautomer izomerek. Az (I) általános képlet 7-helyzetií szerkezeti részéből kirajzoltuk (I-a) jelöléssel az acetamidocsoport és a metoxi- imino-csoport közötti kapcsolatot és alatta szembeállítjuk ezen részszerkezeteket (Z)-izomerjét az (E)-izomerrel. Ugyancsak kirajzoltuk (I-b) jelöléssel az említett metoxicsoporttal kapcsolódó 1,5- dihidroxi-4-piridon-2-ilcsoportot és alatta szembeállítjuk ezen részszerkezeteket keto-alakű, illetve enolalakű izomerjét. A találmány szerint előállított céltermék lehet ezen izomerek elegye is. Egyszerűbb tárgyalás kedvéért a továbbiakban a keto-alak szerinti elnevezést fogjuk alkalmazni. A találmány szerint az új (I) általános képletű cephalosporin- származékok különbözőképpen állíthatók elő. Két tipikus eljárásváltozatot ismertetünk részletesen. a) eljárás: Az a) eljárásban egy (II) általános képletű vegyületet - R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoportot védő csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport - vagy a (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amely képletben Rí jelentése a már megadott és R5 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoportqt védő csoport. A reakciótermék (IV) általános képletű, amely képletben Ri, R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott. Látható, hogy ha R2-R5 jelentése egyaránt hidrogénatom, a (IV) általános képlet megegyezik az (I) általános képlettel, a kapott reakciótermék tehát már a céltermék. Ha R2-R5 közül legalább egynek a jelentése védőcsoport, akkor a reakciótermék ebben tér el a kívánt célterméktől és a főreakció lezajlása után a (IV) képletű reakciótermékekből önmagában ismert módon eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t. A szabad alakban kapott célterméket kívánt esetben önmagában ismert módon konvertáljuk annak - kívánt típusú - sójává. Aminocsoport védő (R2) csoportként alkalmazható egyebek között rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetil- szililcsoport; acilcsoport, pl. formilcsoport, klór- acetilcsoport, p-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport, t-butoxi- karbonilcsoport, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport vagy p- nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport; továbbá aralkilcsoport, pl. benzil-, p-metoxi-benzil, p-nitro-benzilcsoport, benzhidrilcsoport (difenil-metilcsoport) vagy tritilcsoport (trifenil-metilcsoport). A továbbiakban a képletekben a tritilcsoportot Tr, a fenilcsoportot Ph szimbólummal jelöljük. Hidroxilcsoportot védő (R3, R4) csoportként alkalmazható rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetil-szilicsoport; acilcsoport, pl. formil-, acetil-, propionil-, metoxi-acetil- vagy metoxi-propionilcsoport; aralkilcsoport, pl. benzil-, p- metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport, metoxirnetilcsoport, allilcsoport vagy piranilcsoport. Karboxilcsoportot védő (R5) csoportként alkalmazható rövidszénláncú trialkil-szililcsoport, pl. trimetilszililcsoport, benzhidrilcsoport, ß-metil-szulfonil-etilc söpört, fenacilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport, t-butilcsoport, p-nitro- benzil-csoport vagy 2,2,2-triklóretilcsoport. Az a) eljárásban az anyagokat általában oldószerben reagáltatjuk -50 és + 50 “C közötti hőmérsékleten. Az oldószer megválasztására egyetlen kikötés, hogy inert legyen a reakcióra nézve, mindazonáltal előnyös, ha oldószerként acetonitrilt, dimetil- szulfoxidot (DMSO), diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, etilétert, etanolt, dioxánt, tetrahidrofuránt (THF), acetont, etil-acetátot, dimetil-formamidot (DMF) vagy dimetíl-acetamidot alkalmazunk, akár közülük egyet választva, akár többet alkalmasan elegyítve. A reakció egyes lépéseiben az oldószer lehet eltérő. A (II) általános képletű kiindulási anyag szabad karbonsav alakjában is alkalmazható, továbbá a karbonsav sója vagy reakcióképes egyéb származéka alakjában. Alkalmas reakcióképes származék lehet pl. a savhalogenidje (savklorid, savbromid, stb.), aktív észtere (pl. benzo-triazolészter, ciano-metilészter, nitro-fenilészter, N-hidroxi-szukcimidészter vagy N-hidroxi- ftálimidészter), savanhidrides elegyek (pl. savanhidridek elegye etoxi-karbonsavval, izobutoxikarbonsavval vagy trimetil- acetáttal), aktív amid vagy aktív azid. Ha a (II) általános képletű kiindulási anyagot szabad karbonsavas alakjában alkalmazzuk, előnyös kondenzációs reagens alkalmazása, amely lehet pl. N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy N.N’-dietil- karbodiimid. Attól függően, hogy a karbonsav milyen reakcióképes származékát alkalmazzuk, egyes esetekben célszerű lehet a kiindulási anyagokat bázis jelenlétében reagáltatni, a reakció nyugodt lezajlásának előmozdítására. Ilyen esetben bázisként alkalmazható pl. a szervetlen bázisok közül nátrium-hidrogén- karbonát vagy kálium-karbonát és a szerves bázisok közül trhnetil-amin, trietil-amin, dimetil-anilin, piridin, N-metil- morfolin, diciklohexil-amin vagy dietil-amin. A védőcsoportok (R2, R3, R4, R5) eltávolítása ismert módon végezhető, figyelembe véve a módszer megválasztásánál az amino-, hidroxil-, illetve karboxilcsoportot védő mindenkori adott csoport anyagi tulajdonságait és várható magatartását a (IV) általános képletű reakciótermékről való leválasztása során. b) eljárás: Az (I) általános képlet részképletét képező (I’) általános képletű cél termékeket - Hét jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport, amelyben a heterociklusos gyűrű mono- vagy biciklusos, 1-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
