198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 IR (KBr, v c= 0): 1784 cm'1. A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk, majd a kapott oldatot HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; 5 így 0,325 g (kitermelés: 38,9 %) (22) képletű vegyületet kapunk. 23. példa (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- 10-dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -t-butoxi-karbonil- metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4- karboxilát előállítása. (23) képlet A 21. példában kapott reakciós köztitermékből, a 15 p-metoxi-benzil- (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-( 1- t-butoxi-karbonil-metil-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-il- tiometil)-3-cefem-4- karboxilát-kloridból 1,8 g-t (1,19 mmól) feloldunk 9 20 ml trifluor-ecetsav és 1,8 ml anizol elegyében és az elegyet jeges hűtés közben keverve reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldathoz adunk 100 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapjuk a (23) képletű vegyület trifluor-acetátját. 25 NMR (DMSO-dó) 5 (ppm): 1,48 (9H, s); 1,99-2,55 (2H, m); 2,72-3,52 (4H, m); 3,69 (2H, széles s); 4,43 (2H, széles s); 5,37 (2H, s); 5,40 (2H, s); 6,90 (1H, s); 7,19 (1H, s); 7,91 (1H, d, J=8Hz); 8,28 (1H, s); 8,65 (1H, d, 30 J=8Hz). IR (KBr; v c=0): 1782 cm'1. A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. Az így kapott 35 oldatot HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; így 0,55 g (kitermelés: 58,8 %) (23) képletű vegyületet kapunk. 24. példa 40 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5--dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5- a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása. (24) képlet Az 1. példa szerint előállított 3,8 g (5 mmól) 45 (Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidriloxi)-4-piridon-2-il- metoxi-iminoj-ecetsavat feloldunk 20 ml THF-ben, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 765 mg (5 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazolt és 1,03 g (5,5 mmól) ciklohexil-karbodiimidet és az elegyet vizes fürdőn keverjük két órán át. Ezután 2,5 g (5 mmól) p-metoxi- benzil-7-amino-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il- tiometil)-3-cefem-4-karboxilátot adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatunk tizenhat órán át. A nem oldódó csapadékot kiszűtjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárítjuk, majd alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként éter és THF (2:1-1:2 arányú) elegyét alkalmazva; így 3,0 g p-metoxi-benzil(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-2-[l,5- di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido]-3-(5-metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tio metil)- 3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Ezt a karboxilátot 15 ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol elegyéhez adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük két órán át. A reakcióoldatot 200 ml izopropiléterbe öntjük és a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapunk 2,0 g-t a (24) képletű vegyület trifluor-acetátjából. NMR-spektrum (DMSO-dß) 8 (ppm): 2,60 (3H, s); 3,72 (2H, széles s); 4,45 (2H, széles s); 5,22 (1H, d, J=5Hz); 5,38 (2H, széles s); 5,85 (1H, széles s); 6,92 (1H, s); 7,17 (1H, s); 7,27 (1H, s); 8,20 (1H, s); 8,50 (1H, s); 9,80 (1H, s). IR (KBr, v c= 0): 1780 cm'1. A fenti trifluor-acetátjából 2,0 g-t 60 ml vízben szuszpendálunk és 2,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot hozzáadva feloldjuk. A nem oldódó részeket kiszűrjük, a vizes fázist 20 ml n-butanollal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, pH-ját In hidrogén-klorid hozzáadásával 3,5-re állítjuk, majd kiszűrjük a képződő csapadékot, azt egymást követően mossuk előbb vízzel, azután etiléterrel, végül acetonnal és a kapott terméket hozzáadjuk 150 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 15 ml vizes oldathoz és az oldatot fagyasztva szárítjuk; így a (24) képletű vegyület nátriumsójából 1,0 g-t kapunk. Az 1. és 2. hatásvizsgálati példában leírt farmakológiái kísérletek eredményeit az alábbi 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Minimális inhibitáló koncentráció [pg/ml] Vegyület (pld.) Baktérium 3 4 5 6 18 19 CTX CAZ CFS S.aureus FDA 209-P JC-1 6,25 12,5 50 25 6,25 12,5 3,13 12,5 3,13 E.coli ML 4707 0,05 0,1 <0,025 <0,025 <0,025 0,05 <0,025 0,2 50 K.pneumoniae No. 42 0,1 0,2 <0,025 0,05 0,05 0,1 0,1 0,39 >100 P.vulgaris No. 33 0,05 0,1 <0,025 0,05 0,1 0,2 0,05 0,1-S.marcescens No. 16-2 0,78 0,39 0,39 0,39 0,78 1,56 6,25 1,56 >100 E.cloacae Nek 39 0,78 0,39 0,39 0,78 0,39 0,2 3,13 1,56 >100 A.calcoaceticus No. 4 3,13 12,5 1,56 3,13 3,13 6,25 25 6,25 50 P.aeruginosaK-13 0,39 0,2 0,1 0,2 0,78 1,56 25 3,13 3,13 P.aeruginosa Y-l 0,2 0,39 0,1 0,1 0,2 0,78 12,5 1,56 1,56 P.cepacia 23 0,1 0,2 0,05 0,1 0,2 0,39 3,13 1,56 >100 Inokulált cellák száma: 106 CFU/ml CTX: cefotaxim; CAZ: ceftazidim; CFS: cefsulodin 13
