198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198500 B 2 19. példa (6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-ciklopenteno-1 - metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (19) képlet A 2. példa szerint előállított (2) képlető vegyületből 2,6 g-t (2,1 mmól) feloldunk 40 ml DMF-ben, hozzáadunk 1,03 g (6,3 mmól) l-metil-ciklopenteno[b]piridin-4-tiont és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatjuk három napon át. A reakcióoldathoz adunk 400 ml kloroformot, majd egymást követően mossuk előbb 0,1 n hidrogén-kloriddal, azután nátrium-klorid telített vizes oldatával, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,63 g (kitermelés: 55,4 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2- (2-tritil-amino-tiazol- 4-il)-2- [ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4- piridon-2-il-metoxi-imino]- acetamido ] -3-(2,3-ciklopenteno-1 -metil- piridinium-4-il-tÍometil)- 3-cefem-4- karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldunk 8 ml trifluor-ecetsav és 1,6 ml anizol elegyében és az elegyet jeges hűtés és keverés közben reagáltatjuk egy órán át, majd 80 ml etilétert adunk a reakcióoldathoz és a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (19) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk. NMR-spektrum (DMSO-dö) 8 (ppm): 1,85-2,51 (2H, m); 2,68-3,52 (4H, m); 3,70 (2H, széles s); 4,11 (3H, s); 4,46 (2H, széles s); 5,38 (2H, s); 6,95 (1H, s); 7,29 (1H, s); 7,86 (1H, d, J=7Hz); 8,38 (1H, s); 8,65 (1H, d, J=7Hz). IR (KBr, v c=0): 1768 cm'1. A fenti trifluor-acetátot 20 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk, így 0,36 g-t (kitermelés: 45,6 %) kapunk a (19) képletű vegyületből. 20. példa Nátrium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -(1,5 dihidroxi- 4-piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-karboxi-metil- piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (20 képlet) A 2. példa szerint előállított 2,6 g (2,1 mmól) (2) képletű vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ben, majd hozzáadunk 1,42 g (6,3 mmól) 1-tbutoxi-karhonil-metiI-piridin-4-tiont és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk két napon át. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,65 g (kitermelés: 53,7 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-tritil- amino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il- metoxi-imino]-acetamido} -3-( 1 -t-butoxi-karbonil-metilpiridinium- 4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát-kloridot kapunk. Ezt a terméket 17 ml trifluor-ecetsav és 3,4 ml anizol elegyében feloldjuk és szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk négy órán át. A rekacióoldathoz adunk 200 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (20) képletű vegyület trifluoracetátját kapjuk. NMR-spektrum (DMSO-dő) 5 (ppm): 3,68 (2H, széles s); 4,40 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 5,37 (2H, s); 6,90 (1H, s); 7,13 (1H, s); 8,06 (2H, d, J=7Hz); 8,23 (1H, s); 8,76 (2H, d, J=7Hz). IR (KBr, v c=0): 1780 cm'1. A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot HP-20-al töltött oszlopon kormatografáljuk; így 0,321 g (kitermelés: 40,4 %) (20) képletű vegyületet kapunk. 21. példa Nátrium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- - (1,5-dihidroxi- 4-piridon-2-il-metoxi-imino)acetamido]-3-(l-karboxi-metil-2,3- ciklopenteno• piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (21) képlet A 2. példa szerint előállított 2,6 g (2,1 mmól) (2) képletű vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes THF-ben, hozzáadunk 1,67 g (6,3 mmól) 1-t-butoxi-karbonil-metil-ciklopenteno[b]piridin-4- tiont és az elegyet szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk két napon át. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot alávetjük szilikagéles oszlopkromatográfiának, eluensként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva; így 1,8 g (kitermelés 56,4 %) p-metoxi-benzil-(6R, 7R>7-((Z)-2- (2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-[ 1,5-di(benzhidril-oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido} -3-(l-t-butoxi-karbonil -metil-2,3- ciklopenteno-piridinium-4-il-tiometil)-3- cefem-4-karboxilát- kloridot kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 18 ml trifluor-ecetsav és 3,6 ml anizol elegyében. A kapott reakcióoldathoz adunk 240 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így a (21) képletű vegyület trifluor-acetátját kapjuk. NMR (DMSO-dő) 5 (ppm): 2,20-2,53 (2H, m); 2,70-3,40 (4H, m); 3,70 (2H, széles s); 4,44 (2H, széles s); 5,33 (2H, széles s); 5,36 (2H, s); 6,93 (1H, s); 7,14 (1H, s); 7,92 (1H, d, J=8Hz); 8,23 (1H, s); 8,64 (1H, d, J=8Hz). IR (KBr, v c= 0): 1783 cm*1. A fenti trifluor-acetátot 80 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát 2 %-os oldatával 7,0-re állítjuk, a kapott oldatot pedig HP-20-al töltött oszlopon kromatografáljuk; így 0,517 g-t (kitermelés: 58,0 %) kapunk a (21) képletű vegyületből. 22. példa (6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-t-butoxi-karbonil- metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát előállítása. (22) képlet A 20. példa szerint kapott köztitermékből, a pmetoxi-benzil-(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-tritil-amino-tia. zol-4-il)-2-[l,5-di(benzhidriI- oxi)-4-piridon-2-il-metoxi-imino]-acetamido)-3-(l-t-butoxi- karbonil-metilpiridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát- kloridból 1,65 g-t (1,12 mmól) feloldunk 8,5 ml trifluorecetsav és 1,7 ml anizol elegyében és az oldatot jéggel hűre és keverve reagáltatjuk egy órán át. A reakcióoldathoz adunk 100 ml etilétert, s a képződő csapadékot kiszűrjük; így kapjuk a (22) képletű vegyület trifluor-acetátját. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
