198500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származéko, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HUI 98500 B 2 A találmány tárgya eljárás új cefem-karbonsav-származékok, valamint az új cefem-karbonsav-származékokat hatóanyagként tartalmazó baktériumellenes gyógyászati készítmények előállítására. Már számos antibiotikus hatású cefem-karbonsav-s .ármazék ismert, köztük a cefazolin és a cefalotin (Keflin), de az ismert antibiotikus cefem-karbonsav-származékok egyike sem bizonyult kielégítően antibiotikus hatásúnak, különösen a Gram-negatív baktériumok közül a Pseudomonas aeruginosa ellen. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha a cefemgyűrű 7- helyzetébe új szubsztituenst viszünk be, olyan új cephalosporin származékokat kaphatunk, amelyek baktériumellenes hatékonysága kiemelkedő mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben, s különösen a Pseudomonas aeruginosa ellen. A találmány szerint előállítható új cefem-karbonsavszármazékok (I) általános képletében Rl jelentése vinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoport, -CH2- A vagy -CH2-S-A általános képletű csoport, és ' ez utóbbiakban A jelentése tiazolil-, izotiazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, triazolil-, triazinil-, triazolo-pirimidinil-, piridiniumil- vagy ciklopenteno-piridiniumil-csoport, és ezek a heterociklusos csoportok adott esetben szénatomon 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, hidroxil-, oxo- vagy az alkil-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve és/vagy nitrogénatom 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-metil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-3 szénatomos alkil)-vagy egy alkil- részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve illetőleg kvatemerezve. A tia-diazolil-tiocsoport lehet pl. 1,3,4-tia-diazolil-tio-, 1,2,3-tia-diazolil-tio- vagy 1,2,4-tia-diazolil-tiocsoport. A triazolil-tiocsoport lehet pl. lH-l,2,3-triazolil-tio-, 4H-1, 3,4 triazolil-tio- vagy 2H-l,2,4-triazolil-tiocsoport. Hasonlóképpen a triazolo-pirimidinil-tiocsoport lehet pl. sz-triazolo[l,5- ajpirimidiniltio- vagy lH-triazolo[4,5-e]pirimidinil-tiocsoport. A találmány szerint előállítható új cephalosporin származékok körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható alkálifém-, főleg nátriumsói is. A találmány szerint előállítható új, (I) általános képletű vegyületekre az alábbiakban adunk konkrét példákat, amelyekre természetesen ezen vegyületek köre nem korlátozódik. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5-di -hidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(l,2,3-tia-diazol-5-il- tiometil)-3-cefem-4-kaibonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-) 1,5-di -hidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(2-karboxi-5-metil-sz-tiazolo[l,5-a]pirimidin-7-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -meti 1-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3- [1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-tetrazol-5-il-tiometil]-3- -cefem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidrcxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamidoj- 3-( 1 -karboxi-metil- lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3- -cefem-4-kabonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido)-3-(l,3,4-.ia-diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(2-metil-1,3,4-tia-diazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4- -karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( 1,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l,2,5,6-tetrahidro-2- metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il-tiometil)-3-cefein-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-etoxi-karbonil-metil- 4-metil-tiazol-2-il-t iometil)-3-cefem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il-tiometil)-3- -c efem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav. (6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)-metil]-3-cefem-4- -karbonsav. (6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5-karboxi-metil-4-metil-tiazol-2-il-tiometil)-3- -cefem-4-karbonsav. (6R, 7R>7-t(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4- —k aboxilát (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l ,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3 (2,3-ciklopenteno-1 - metil-piridinium-4-il-tiometil)-3-cefem-4-karboxilát. A (6R, 7R)-7-[(Z>2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamidoj-3 (1 -karboxi-metil- piridinium-4-il-tiometil)-3- -cefem-4-karbonsav nátriumsója. A (6R, 7R)-7-[(Z>2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-3 (l-karboxi-metil-2,3- ciklopenteno-piridinium-4- -il tiometil)-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója. (6R, 7R>7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il>2-(l,5- -dihidroxi-4- piridon-2-il-metoxi-imino)-acetamido]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
