198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 0,70 g 2-(etoxi-karbonil-metil-tio)-5- merkapto-1,3,4- tiadiazolt, végül 0,70 g trietil-foszfitot adunk, s utána a reakcióelegyet 2 órán át 20-25 ”C-on keverjük. Ekkor az elegyhez 10 ml vizet adunk, a pH-t 4 n sósavval 2,5-re állítjuk, és a vizes oldatot elkülönítése után 10 ml tetrahidrofurán és 15 ml diklór-metán elegyével extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kis térfogatú acetonban oldjuk, és az oldatot éterbe öntjük. A porszerű csapadékot szűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 1,12 g (87 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3300, 2950, 1775, 1715, 1530, 1490 cm'1. NMR (DMSO-dő): 51,20 (3H, t, CH3), 1.4-2,4 (6H, m, -(CH2)3-), 3,62 (2H, sz, 2-CH2), 3,9-4,5 (6H, m, COCH2, SCH2CO, 3- CH2), 4,75 (1H, t, J= 7Hz,>CH-), 5,06 (1H, d, J= 5Hz, Ce- H), 5,66 (1H, sz, C7-H), 7,90 (4H, s, C6H4<), 8,33 (1H, sz, CONHjppm. 15. példa 7fi-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3-(l-piri dinio-metil)-3- cefem-4-karboxilát (belső só) előállítása 2,01 g 7fi-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil)- 3-cefem-4-karbonsavhoz sorrendben 4 ml formamidot, 4 ml acetonitrilt, majd 0,95 g piridint, végül 1,5 ml trimetil- foszfitot adunk, és az oldatot 2 órán át 20-25 °C-on keverjük, utána lehűtjük, 40 ml acetonitrilt és 20 ml étert adunk hozzá. A kicsapódott, gyantaszerű termékből a felülúszót dekantáljuk, és a visszamaradó gyantaszerű terméket kétszer mossuk 10 ml acetonitrillel. Az így kapott anyaghoz 50 ml friss acetonitrilt adunk, és homogén porrá daraboljuk. A port szűrjük, acetonitrillel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 1,90 g (84 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3420, 3060, 2950, 1770, 1390 cm'1. NMR (D20 +NaHC03): 51,30-2,60 (6H, m, - (CH2)3-), 3,19 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 5,90 (1H, d, J= 5Hz, Cö-H), 5,47 (2H, ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,61 (lh, d, J= 5HZ, C7-H), 7,80 (4H, s, CóH4<), 8,0-9,1 (5H, m, piridin)ppm. 16. példa 7ß-(D-5-karboxiláto -5 -ftálimido-valeramido )-3-(4 -karbamoil-1 -piridinio-metil) -3-cefem-4-karbonsavnátriumsó előállítása 1,51 g 7B-(D-5-karboxi-5-ftáIimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil) -3-cefem-4-karbonsavhoz sorrendben 6 ml formamidot, utána 1,10 g izonikotinsavamidot, majd 6 ml acetonitrilt adunk. Az így kapott oldatot 5 percig keverjük, majd 0,75 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá, és az így kapott elegyet 2 órán át 20-25 ‘C-on keverjük. Utána 40 ml acetonitrilt és 20 ml étert adunk hozzá, lehűtjük, a kivált gyantaszerű terméket elkülönítjük, acetonitrillel mossuk, majd a terméket 20 ml, vizet és acetonitrilt 1:1 térf./térf. arányban tartalmazó keverékben oldjuk a pH értékét 1 n nátronlúggal 6,0-ra állítjuk, s utána az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, és víz és acetonitril elegyét alkalmazzuk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, a pH-t 6,0-ra állítjuk, és az elegyet vákuumban bepároljuk, majd liofilizáljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk. IR (KBr): 3380, 1765, 1705, 1610, 1460, 1395 cm-1. NMR (D20): 51,4-2,6 (6H, m, -(CH2)3-), 3,26 (2H, ABq, 1= 18Hz, 2-CH2), 4,58 (1H, t, J = 7Hz,>CH-), 5,11 (1H, d, J= 5Hz, Cö-H), 5,53 (2H, ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,61 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,78 (4H, s, C6H4<), 8,42 és 9,16 (4H, d, J= 7Hz, piridin)ppm. 17. példa 7fi-(D-5-benzamido-5-karboxiláto-valeramido)-3- (1-piridino-metil)-3-cefem-4-karboxilát nátriumsó előállítása 1,43 g 7ß-(D-5-benzamido-5-karboxi-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 6 ml formamiddal készült oldatához sorrendben 6 ml acetonitrilt, 0,95 g piridint és 1,1 ml trimetil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20-25 ”C hőmérsékleten tartjuk, majd 60 ml acetonitrilt adunk hozzá, és hűtjük. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot acetonitrillel mossuk. A termékhez 10 ml víz és 10 ml acetonitril elegyét adjuk, és a pH értékét 1 n nártonlúggal 6,0-ra állítjuk. Az így kapott oldatot vákuumban bepároljuk az acetonitril ledesztillálása útján. A maradékot 100 ml Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezzük. A végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk; így a cím szerinti vegyülethez jutunk. IR (KBr): 340Ó, 3050, 1770, 1610, 1535, 1485 cm-1. NMR (D20): 51,50-2,60 (6H, m, -(CH2)3-), 3,19 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,37 (1H, sz,>CH-), 5,11 (1H, d, J= 5Hz, Cő-H), 5,23 (2H, ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5,64 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,30 -9,10 (10H, m, CőHs- és piridin)ppm. 18. példa 7ß-[D-5-karboxi -5-(fenoxi-karbonil-amino)-valeramido] -3-karbamoil-l-piridbio-metil) -3-cefem-4- karboxilát-mátriumsó előállítása 1,73 g 7ß-[D-5-karboxi-5-(fenoxi-karbonil-amino)v aleramido] -3-(hidroxi-metil)~cefem-4-karbonsavhoz 2 ml formamidot, 3 ml acetonitrilt és 0,85 g izonikotinsavamidot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, ekkor hozzáadunk 1,1 ml trimetil-foszfitot, majd a keverést 20-25 ‘C-on 2 órán át folytatjuk. Az így kapott keverékhez 1 ml vizet adunk, és az elegyet 10 percig állni hagyjuk. Ekkor az oldathoz 10 ml acetonitrilt adunk, és 60 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást víz és acetonitril 1:4 térf./térf. arányú elegyével végezzük. A végterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, a pH értékét 1 n nátronlúggal 6,5-re állítjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és utána liofilizáljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk. IR (KBr): 3400, 1770, 1725, 1690, 1610 cm"1. NMR (D20): 51,5-2,6 (6H, m, -(CH2)3-), 3,35 (2H, ABq, J= 17Hz, 2-CH2), 4,02 (1H, sz,>CH-), 5,17 (1H, d, J= 5Hz, Có-H), 5,47 (2H, ABq, 3-CH2), 5,66 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,0 - 7,6 (5H, m, C6H5-), 8,32 és 9,11 (4H, illetve d, J= 8Hz, piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
