198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 din)ppm. 19. példa 7ß-[D-5-karboxi-5-(fenoxi-karbonil-amino)-valera mido]-3- [-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]tiometil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,22 g l-(2-dimetil-amino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazol hidroklorid 5 ml formamiddal és 4 ml acetonitrillel készült oldatához 1,93 g trietil-foszfitot, majd utána 2,47 g 7ß-[D-5-karboxi-5-(fenoxi-karbonil-amino)-valeramido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 5 ml formamiddal és 5 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 2 ml vizet adunk hozzá, 10 percen át állni hagyjuk, s utána az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó oldatot 200 ml hideg vízbe öntjük, a csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, s utána acetonitril és víz 4:1 térf./térf. arányú elegyében oldjuk. Az oldatot 50 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként acetonitril és víz 4:1 térf./térf. elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. IR (KBr): 3300, 1760, 1725, 1600, 1530 cm'1. NMR (D2O + NaHC03): 51,81 (4H, sz, -CH2CH2- ), 2,40 (2H, sz, CH2CO), 2,63 (6H, s, N(CH3)2), 3,31 (2H, t, J= 6Hz, CH2N), 3,56 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,20 (2H, sz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,57 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,0 -7,6 (5H, m, C6H5-)ppm. 20. példa 7ß-[D-5-(benzil-oxi-karboml-amino)-5-karboxi-va leramido]-3-(2-metil-l ß ,4-tiadiazol-5-il) tio-metil-3- cefem-4-karbonsav előállítása 1,52 g 7ß-[D-5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-5-karboxi-valeramido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavhoz 2 ml formamid és 8 ml acetonitril elegyében oldott 0,79 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt adunk, majd az elegyhez 1,25 g trimetil-foszfitot teszünk, és utána 20-25 "C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 15 ml vizet adunk, 10 percig keverjük, és utána az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk, a pH-t 2 n sósavval 2,6-ra állítjuk, utána 15 ml diklór-metánt adunk az elegyhez, elválasztás után a vizes réteget még kétszer extraháljuk 6 ml tetrahidrofurán és 9 ml diklór-metán elegyével. A kivonatokat egyesítjük a fentebb kapott szerves fázissal, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, s utána vákuumban bepároljuk. A maradékot kis térfogatú acetonban oldjuk, és az oldatot éterbe öntjük. A keletkező csapadékot szűrőre gyűjtjük, éterrel mossuk, és vákuumban szántjuk. így 1,55 g (83 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. IR (KBr): 3280, 2940, 1775, 1715, 1530 cm'1. NMR (DMSO-dő): 51,65 (4H, sz, -CH2CH2-), 2,17 (2H, sz, CH2CO), 2,68 (2H, s, CH3), 3,63 (2H, sz, 2-CH2), 4,36 (2H, ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5,00 (3H, sz, CH2OCO és C6-H és >CH-), 5,62 (1H, sz, C7-H), 7,33 (6H, m, C6H5- és CONH), 8,80 (1H, sz, CONH)ppm. 21. példa 7ß-[D-5-karboxi-5-(etoxi-karbonil-amino)valeram idő] -3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tio-metil-3-cefem-4- karbonsav előállítása 1,34 g 7ß-[D-5-karboxi-5-(etoxi-karbonil-amino)valeramido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavhoz sorrendben előbb 0,70 g 5-merkapto-l-metillH-tetrazol 2 ml formamiddal és 8 ml acetonitrillel készült oldatát, s utána 1,25 g trietil-foszfitot adunk, majd az elegyet 20-25 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet a következőkben a 20. példában leírt módon kezeljük. így 1,39 g (85 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3350, 2960, 1777, 1710, 1530 cm'1. NMR (DMSO-d6): 51,16 (3H, t, J= 7Hz, CH2CH3), 1,61 (4H, sz, -(CH2)2-), 2,18 (2H, sz, CH2CO), 3,67 (2H, sz, 2-CH2), 4,29 (2H, sz, 3-CH2), 5,04 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,63 (1H, q, J= 8 x 5Hz, C7-H), 7,26 (1H, d, J= 8Hz, OCONH), 8,76 (1H, d, J= 8Hz, CONH)ppm. 22. példa 7fi-[D-(benzhidril-oxi-karbonil)-5-ftálimido-valera mido] -3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tio-metil-3-cefem-4- karbonsav-benzhidril-észter előállítása 418 mg 7B-[D-5-(benzhidril-oxi-karbonil)-5-ftálimido-valeramido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter és 116 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol 4 ml etil-acetáttal készült oldatához 166 mg trietil-foszfitot adunk, s utána a reakcióelegyet 1 órán át 20-25 °C-on keverjük, majd 1 ml n-hexánt teszünk az oldathoz, és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és n-hexán 4:1 térf./térf. arányú keverékével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, az így kivált porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük, majd vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. IR (KBr): 3350, 3030, 2930, 1775, 1715 cm'1. NMR (DMSO-dá): 51,30 - 2,40 (6H, m, -(CH2)3-), 3,68 (2H, sz, 2-CH2), 3,88 (3H, s, N-CH3), 4,24 (211, sz, 3-CH2), 4,90 - 5,20 (2H, m, HxCH-), 5,73 (1H, q, J= 5 x 8Hz), 6,83 és 6,90 (2H, s, -COOCH x 2), 7,10 - 7,60 (20H, m, CeHs- x 4), 7,91 (4H, s, CeHt), 8,87 (1H, d, J= 8Hz, -CONH-)ppm. 2 3.példa 7ß-(D-5-benzamido-5-karboxi-valeramido) -3-karbamimidoil-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 477 mg 7ß-(D-5-benzamido-5-karboxi-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat és 114 mg tiokarbamidot 1 ml formamid és 3 ml acetonitril elegyében oldunk, hozzáadunk 248 mg trimetil-foszfitot, és az elegyet 20-25 *C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml acetonitrilt adunk, a kristályos csapadékot szűrőre gyűjtjük, acetonitrillel mossuk, és szárítjuk. így 466 mg (87 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3270, 3050, 1765, 1645, 1600, 1580, 1535 cm-1. NMR (D20 + NAHCO3): 51,5 - 2,6 (6H, m, -(CH2)3-), 3,45 (2H, s, 2-CH2), 3,6 - 4,6 (3H, m, 3-CH2 és >CH-), 5,07 (1H, d, J= 5Hz, C6-H), 5,56 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,4 - 8,2 (5H, m, C6H5-)ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10 •
