198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 juk, vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. A szilárd anyagot porrá törjük, ezt a porszerű terméket kiszűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 5,23 g (88 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3270, 3020, 2920, 1780, 1725, 1530 cm-1. NMR (DMSO-de): 51,4-2,4 (6H, m, -(CH2)3), 3,69 (2H, sz, 2-CH2), 3,94 (3H, s, CH3) 4,30 (2H, sz, 3-CH2), 5,05 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,65 (1H, q, J= 5x8Hz, C?-H), 6,9-7,6 (5H, m, C6H5-), 8,03 (1H, d, J= 8Hz OCONH), 8,83 (1H, d, J= 8Hz, CONHjppm. 10. példa 7ß-[D-5-(4-terc.-butil-benzamido)-5-karboxi-valer amido]-3-(l- metil-lH-tetrazol-5-il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 4,77 g 7ß-[D-5-(4-terc.-butil-benzamido)-5-karboxi-valeramido]-3- (hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavhoz előbb 80 ml, tetrahidrofuránt és diklór-metánt 1:2 térf./térf. arányban tartalmazó oldószerelegyet, majd 1,74 g 5-merkapto-l-metil-lH- tetrazolt, s utána 4,15 trietil-foszfitot adunk. Az el egyet 20-25 ”C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, s a következőkben ugyanúgy kezeljük, mint ahogyan ezt a 9. példában leírtuk. így 5,71 g (90 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. IR (KBr): 3300, 2960, 1780, 1725, 1640, 1535 cm'1. NMR (D20 + NaHC03): 51,23 (9H, s, CH3 x 3), 1,98 (4H, sz, -CH2-CH2-), 2,43 (2H, sz, CH2CO), 3,34 (2H, ABq, J= 17Hz, 2-CH2), 4,00 (3H, s, N-CH3), 4,16 (2H, ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5,01 (1H, d, J= 5Hz, C6-H), 5,60 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,65 (4H, dd, J= 8HZ, -CeH^ppm. 11. példa 7fi-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido) -3-(2- karboxi-metil-tio- 1 ß ,4-tiadiazol-5-il)tio-metil-3-ce-fem-4-karbonsav előállítása 633 mg 2-(karboxi-metil-tio)-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt körülbelül 40 °C hőmérsékleten 2 ml formamid és 4 ml acetonitril elegyében oldunk, az oldatot 30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk sorrendben 0,31 ml trimetil-foszfitot, 689 mg 7ß-(D-5-karboxi-5- ftálimido-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbons av- (tributil-ammóium)-sót és utána 0,20 ml 5 mól/liter koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át 20-25 ”C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, és a pH értékét 4 n sósavval 2,6-ra állítjuk. Az így kapott termékhez 15 ml diklór-metánt adunk, a vizes fázist elkülönítjük, 10 ml tetrahidrofurán és 15 ml diklór-metán elegyével extraháljuk, és a szerves réteget ismét elkülönítjük. A szerves rétegeket egyesítjük, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és utána az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, s így 580 mg (81 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3370, 2950, 1770, 1710, 1530, 1390 cm1. NMR (DMSO-de + D20): 51,3-2,4 (6H, m, -(CH2)3-), 3,59 (2H, sz, 2-CH2), 4,10 (2H, sz, SCH2CO), 4,23 (2H, sz, 3-CH2), 4,72 (1H, t, J= 7Hz, >CH-), 5,00 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,57 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,90 (4H, s, CeH4<)ppm. 12. példa 3-(l-karboxi-metil-lH-tetrazol-5-il)tio-metil-7ß-(D -5-karboxi-5- ftálimido-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 240 mg l-(karboxi-metil)-5-merkapto-lH-tetrazol 2 ml formamiddal és 4 ml acetonitrillel készült oldatához 689 mg 7ß-(D-5-karboxi- 5-ftálimido-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav- (tributil-ammónium)-sót, majd sorrendben 1,0 ml 1 mól/liter koncentrációjú tetrahidrofúrános hidrogénklorid oldatot és utána 0,30 ml trimetil-foszfitot adunk. Az elegyet keverjük, utána 20 ml vizet adunk hozzá, és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk, a pH-t 4 n sósavval 2,6-ra állítjuk, 15 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterbe öntjük, az így kapott porszerű terméket szűrjük, és vákuumban szárítjuk, így 507 mg (82 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. ÍR (KBr): 3300, 2940, 1770, 1530, 1390 cm'1. NMR (DMSO-dő + D20): 51,3-2,4 (6H, m, - (CH2)3-), 3,59 (2H,sz, 2- CH2), 4,10 (2H, sz, SCH2CO), 4,23 (2H, sz, 3-CH2), 4,72 (1H, t, J= 7Hz, >CH-), 5,00 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,57 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 7,90 (4H, s, CeH4<) ppm. 13. példa 7fi-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3-(4,6-di metil-2- pirimidinil)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 265 mg 4,6-dimetil-2-merkapto-pirimidin hidroklorid 3,5 ml formamiddal és 4 ml acetonitrillel készült oldatához sorrendben előbb 0,31 ml trimetil-foszfitot, majd 689 mg 7b-(D-5-karboxi-5- ftálimido-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav- (tributilammónium)-sót adunk. A reakcióelegyet 20-25 'C hőmérsékleten 50 percig keveijük, majd ugyanúgy kezeljük, mint ahogyan azt a 12. példányban leírtuk, így 573 mg (91 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3260, 2950, 1775, 1715, 1580, 1530 cm'1. NMR (DMSO-de): 51,3-2,3 (6H, m, -(CH2)3-), 2,35 (6H, s, CH3 x 2), 3,55 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,15 (2H, ABq, J= 14Hz, 3- CH2), 4,78 (1H, sz, >CH-), 4,99 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,56 (1H. q, J= 5 x 8 Hz, C7-H), 6,93 (1H, s, pirimidin), 7,87 (4H, s, CeH4<), 8,22 (1H, d, J= 8Hz, CONH)ppm. 14. példa 7fi-(D-5-Karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3-(2-eto xi-karbonil- metil-tio-1,3,4-tiadizol-5-il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,01 g 7B-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil)- 3-cefem-4-karbonsavhoz sorrendben 10 ml tetrahidrofuránt, 15 ml diklór-metánt, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
