198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 A találmány tárgya ipari méretben előnyösen alkalmazható eljárás cefalosporin-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol az (I) képletben R jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, amely karboxil-, ftálimido-, benzamido-, (1—4 szénatomos alkilj-benzamido-, fenoxi-karbonil-amino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino, difenil-(l—4 szénatomos alkoxij-karbonil-, tienil-, fenil-, aminotiazolil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino- és/vagy amino- tiadiazolil-csoporttal lehet helyettesítve, Y jelentése piridiniocsoport, amely adott esetben karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, 2,3-ciklopenteno-piridinio-, imidazo-piridinio-, imidazo-piridazinium-, karbamimidoil-tio- csoport vagy tiocsoporton keresztül kapcsolódó, 5-6-tagú, kén- és/vagy 2-4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrű, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, dí( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)-, karboxil- (1—4 szénatomos alkil)-tio-, (1—4 szénatomos alkoxi)karbonil-(l- 4 szénatomos alkil)-tio- vagy karboxi-(l—4 szénatomos alkilj-csoporttal lehet helyettesítve; és a szaggatott vonal jelentése 2-es vagy 3-as helyzetben lévő kettős kötés, és Q jelentése hidrogén vagy dífenil-(l—4 szénatomos)- alkilcsoport, valamint e vegyületek savaddíciós-, alkálifém- és belső sóinak az előállítására. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból mint kiinduló anyagokból állítjuk elő - ahol a (II) képletben R, Q és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben meghatározott - valamilyen nukleofil vegyülettel vagy annak valamilyen sójával végbemenő reakció útján. Az (I) képletű vegyületek jelentős antibakteriális hatású anyagok, vagy közbenső termékek baktériumellenes vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási módszereit részletesen vizsgálták. A cefemszármazékok ipari méretben alkalmazható kiinduló anyagai: elsősorban a cefalosporin C (CPC), amely fermentációs úton nyerhető; vagy valamilyen 3-(acetoxi-metil)cefem-származék, amely az előbbiből vagy dezacetil-cefalosporin C-ből (DCPC-ből) vagy egy (II) általános képletű 3-(hidroxi-metil)-cefem-vegyületből származtatható, amely úgy állítható elő, hogy a DCPC-t vagy a CPC-t kémiai vagy enzimreakciónak vetik alá. Mindeddig az (I) általános képletű vegyületeket úgy állították elő, hogy az acetoxi- vagy a hidroxilcsoportot nukleofil csoporttal helyettesítették. Az acetoxicsoport viszonylag csekély reakcióképessége következtében azonban a 3-(acetox-metil)cefem- származék acetoxicsoportjának nukleofil csoportra való kicseréléséhez hevítés vagy nagymennyiségű savas katalizátor szükséges, aminek következtében a hozam csökken, mert a cefalosporin bomlása ilyen körülmények között elkerülhetetlen; a nagymennyiségű, erős sav alkalmazása igényeket támaszt az ipari berendezésekkel szemben, és komplikált utólagos feldolgozást igényel. Olyan módszereket is vizsgáltak, amelyek alkalmazása során a (II) általános képletű 3-(hidroxi-metil)-cefemszármazék hidroxilcsoportját reakcióképesebb csoporttá alakították, és az így kapott származékot reagálta! ták egy nukleofil vegyülettel. Ilyen módszerek például a következők: (1) a 3-as helyzetben lévő hidroxilcsoportot halogénre cserélik, és az így kapott terméket reagáltatják valamilyen nukleofil vegyülettel (lásd például a 719 710 számú belga szabadalmi leírást); vagy (2) a 3-as helyzetben lévő hidroxilcsoportot az acetoxi- csoportnál reakcióképesebb acil-oxi-csoporttá- például aceto- acetoxi-csoporttá - alakítják, és az így kapott terméket reagáltatják valamilyen nukleofil vegyülettel (lásd például az 1 544 103 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást); vagy (3) egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen nukleofil vegyülettel és egy (a) általános képletű csoportot tartalmazó, gyűrűs foszforvegyülettel- ahol az (a) általános képletben W és W! jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy NH- vagy hidrokarbil-csoporttal szubsztituált aminocsoport - reagáltatnak valamilyen szerves oldószerben (lásd például a 2 108 114 és 2 147 900 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokat). Mind az (1), mind a (2) módszer kivitelezése során két külön reakcíófolyamat szükséges, amelynek következtében - a munkaigény növekvése mellett - az összhozam csökken. Ezenfelül az (1) módszer végrehajtása során mellékreakcióként fellép a laktongyűrű képződése a 4-es helyzetben lévő karboxilcsoport és a 3-as helyzetben lévő hidroxilcsoport között a hidroxilcsoport halogénné alakítása során; ennek elkerülésére a 4-es helyzetű karboxilcsoportot — például észterezés útján - meg kell védeni. Ezt az észterezést természetesen az észtercsoport eltávolítása követi, ami az eljárást még bonyolultabbá teszi. A (2) módszer kedvezőbb reakcióképességet biztosíthat, azonban a 3-(acil-oxi- metil)-csoport természetétől függ, és az alkalmazott acilezőszertől függően itt is felléphet mellékreakcióként a laktongyűrű képződése, ami a hozamot csökkenti. A (3) módszer szerint gyűrűs foszforvegyületeket alkalmaznak, amelyek a gyűrűben kettős kötést tartalmaznak, a levegő nedvességtartalmával szemben nem stabilisak, mert kcnnyen hidrolizálnak. Ezenfelül a gyűrűs foszforvegyületek viszonylag költségesek, s így az ipari méretben végzett tömeges termelés szempontjából kevéssé előnyösek. A (II) általános képletű vegyületek nukleofil lekkel végbemenő kölcsönhatása útján (I) általános képletű vegyületek ipari méretű előállítására mindeddig nem ta’áltak kielégítő eljárást; ezért nagyon kívánatos előnyös eljárás kidolgozása az (I) általános képletű vegyületek nagy jelentősége következtében. Részletesen vizsgáltuk az (I) általános képletű cefalosporin- származékok előállításának különböző módszereit, és azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek kiváló minőségben, váratlanul magas hozammal, egyetlen lépésben állíthatók elő úgy, hogy egy - a fermentációs úton nagy hatékonysággal termelhető CPC-ből vagy DCPC-ből kapható - (II) általános képletű vegyületet valamilyen Y jelentésének megfelelő nukleofil vegyülettel vagy annak valamilyen sójával és egy (ül) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (13) képletben R1, R- és R3 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb 8 szénato5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
