198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 mos szénhidrogén csoport, továbbá R1 és R2, vagy R1 és R3, vagy R2 és R3 együttesen egy polimetilén-csoportot is alkothat. A (III) általános képletű vegyületeket mindeddig nem alkalmazták az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyietekből való előállítása során. Mivel a (III) általános képletű vegyületek csak kevéssé költségesek, az (I) általános képletű végtermékek ezek segítségével ipari méretben, nagy tételekben előállíthatók. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből való előállítása során a (III) általános képletű vegyületek alkalmazása az ipari felhasználás szempontjából a következő előnyökkel jár. 1) A (ül) általános képletű vegyületek stabilak, különösen, ha összehasonlítjuk a fentebb említett, ismert (3) módszer során alkalmazott gyűrűs foszforvegyületekkel; ez megkönnyíti a (III) általános képletű vegyületek kezelését és használatát. 2) A reakció előrehaladása során a (ül) általános képletű vegyületek észtercsoportja hidrolizál, és melléktermékként a megfelelő alkoholok képződnek, amelyek a kívánt vegyülettől (célterméktől) például desztillációval könnyen elkülöníthetők. 3) A (ül) általános képletű vegyületek redukáló jellegűek, s így képesek meggátolni az (I) képletű céltermék oxidáció következtében fellépő színeződését. 4) A (ül) általános képletű vegyületek alkalmazásával végrehajtott reakció enyhe lefutású, nem exoterm, szobahőmérsékleten hatékonyan lejátszatható, hűtést és melegítést nem igényel. A találmány szerinti eljárás az előbbiek alapján lényeges tökéletesítést jelent. Mindezek alapján a találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy Y jelentésének megfelelő nukleofil vegyülettel és egy (ÓI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti általános képletekben R jelentése olyan acilcsoport, amely a B-laktám antibiotikumok területén jól ismert: ilyenek például a penicillinszármazékok 6-os helyzetében lévő aminocsoport acilszubsztituensei, vagy a cefalosporin-származékok 7-es helyzetében lévő aminocsoport acilszubsztituensei. Nukleofil nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületekként előnyösen alkalmazhatók a (X) általános képletű vegyületek - ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és Rs jelentése alifás csoport, például: rövid szénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, npropil-, vagy izopropil-csoport; vagy arilcsoport, például fenilcsoport; vagy aril-alifás csoport, például fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, így benzil-, fenil-etil-csoport; valamint alkoxi-metil-csoport, például metoxi-metil-, etoxi- metil-, n-propoxi-metil-, izopropoxi-metil-csoport; valamint acil-oxi-metil-csoport, például alkanoil-oxi-metil-, így acetoxi- metil-csoport; vagy ciano-, formil-, karbamoil-, aciloxi-, például alkanoil-oxi-, így acetoxi-csoport, vagy észterezett karboxilcsoport; vagy alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, n- propoxi-, izo-propoxicsoport; vagy aril-oxicsoport, így fenoxi- csoport; továbbá alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio- csoport; vagy aril-tio-, aralkil-tio-, hidroxil-, N- mono(l-ő szénatomos alkil)karbamoil-, például N-metil-karbamoil- vagy N-etil-karbamoilcsoport; vagy N,N-di(rövid szénláncú alkil)karbamoil-, például N,N-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil- karbamoil-csoport; vagy N-(hidroxi-rövid szénláncú alkil)karbamoil-csoport, például N-(hidroxi-metil)-karbamoil-, N- (hidroxi-etil)karbamoil-csoport; vagy karboxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, például karboximetil-csoport; vagy karbamoil- (rövid szénláncú alkil)-csoport, például karbamoil-metil-, vagy karbamoil-etil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az Rs csoportok azonosak vagy különbözők is lehetnek, ha n3 értéke 2, 3, 4 vagy 5; továbbá az Rs csoportok azon szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7-tagú, telített vagy telítetlen, kondenzált gyűrűt is alkothatnak. Rs előnyös jelentése például 1-6 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkoxi-metil-, ciano-, formil-, karbamoil-, vagy karbamoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport. Előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban a (XI) általános képletű, nukleofil nitrogénatomot tartalmazó vegyületek is — ahol a (XI) képletben Rl és Rujelentése hidrogénatom, vagy azonos Rs jelentésével; vagy Rl és Ru egymással és azon szénatommal és nitrogénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen, 5-7-tagú, 1-5 heteroatomként kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amely gyűrűnek egyik heteroatomja nitrogénatom. Ilyen heterociklusos vegyületek például: a piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, tiazol, oxazol, imidazol, tetrazol, triazol, tiadiazol és a triazin, amelyek kondenzált heterociklusos gyűrűt is képezhetnek. A nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületekre példa a piridin, pirimidin, 2,3-ciklopentenopiridin, imidazo[l,2-a]piridin, imidazo[l,5-a]piridin, imidazo[l,2-b]piridazin, 1-metil-pirrolidin és az 5- metil- tetrazol. Az (I) és (II) általános képletekben a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy a cefemgyűrű a 2-es vagy a 3-as helyzetben kettőskötést tartalmaz. A (III) általános képletű foszforvegyületben R1, R2 és R3 jelentése legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogénmaradék és bármelyik kettő egymással polimetiléncsoportot alkothat. Ilyen szénhidrogénmaradékok például: az alkil*-csoport, az alkenil*-, cikloalkil*-, ári!*- és az aralkil*-csoport, amelyek szénatomszáma legfeljebb 8.R1 előnyös jelentése például 1-6 szénatomos alkilcsoport, így a heptil-, vagy oktilcsoport; vagy 5-8 szénatomos aralkilcsoport, így a benzil-, fenil-etil-, furfurilcsoport; előnyös 2-8 szénatomos alkeníl-csoport, például az allil-, 2-butenil-, 3-butenil-csoport; ezek az összes 1-8 szénatomos alkilcsopoi tok, 5-8 szénatomos aralkilcsoportok és 2-8 szénatomos alkenilcsoportok 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak. Ezek a szubsztituensek például ugyanazok lehetnek, mint amelyeket a fentiekben R lehetséges szubsztituenseire vonatkozóan meghatároztunk. Az R2 és R3 hidrokarbilcsoportok előnyös jelentése például - a fentebb előnyösnek meghatározott 1-8 szénatomos alkilcsoportokon, 5-8 szénatomos aralkicsoportokon és 2-8 szénatomos alkenilcsoportokon kívül - az 5-10 szénatomos arilcsoportok, például a fenil-, naftil- és furilcsoport. Ezek az 5-10 szénatomos arilcsoportok 1-3 szubsztituenst is tartalmazhatnak, amelyek például az R csoportok szubsztituenseivel azonosak lehetnek. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3