198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra

1 HU 198499 B 2 mos szénhidrogén csoport, továbbá R1 és R2, vagy R1 és R3, vagy R2 és R3 együttesen egy polimeti­­lén-csoportot is alkothat. A (III) általános képletű vegyületeket mindeddig nem alkalmazták az (I) általános képletű vegyületek­­nek a (II) általános képletű vegyietekből való elő­állítása során. Mivel a (III) általános képletű vegyü­­letek csak kevéssé költségesek, az (I) általános képletű végtermékek ezek segítségével ipari méretben, nagy tételekben előállíthatók. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános kép­letű vegyületekből való előállítása során a (III) ál­talános képletű vegyületek alkalmazása az ipari fel­­használás szempontjából a következő előnyökkel jár. 1) A (ül) általános képletű vegyületek stabilak, különösen, ha összehasonlítjuk a fentebb említett, ismert (3) módszer során alkalmazott gyűrűs fosz­­forvegyületekkel; ez megkönnyíti a (III) általános képletű vegyületek kezelését és használatát. 2) A reakció előrehaladása során a (ül) általános képletű vegyületek észtercsoportja hidrolizál, és mel­léktermékként a megfelelő alkoholok képződnek, ame­lyek a kívánt vegyülettől (célterméktől) például desz­­tillációval könnyen elkülöníthetők. 3) A (ül) általános képletű vegyületek redukáló jellegűek, s így képesek meggátolni az (I) képletű céltermék oxidáció következtében fellépő színeződé­sét. 4) A (ül) általános képletű vegyületek alkalma­zásával végrehajtott reakció enyhe lefutású, nem exo­­term, szobahőmérsékleten hatékonyan lejátszatható, hűtést és melegítést nem igényel. A találmány szerinti eljárás az előbbiek alapján lényeges tökéletesítést jelent. Mindezek alapján a találmány szerint az (I) álta­lános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy Y jelentésének megfelelő nukleofil vegyülettel és egy (ÓI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti általános képletekben R jelentése olyan acilcsoport, amely a B-laktám antibiotikumok területén jól ismert: ilyenek például a penicillinszármazékok 6-os helyzetében lévő aminocsoport acilszubsztituen­­sei, vagy a cefalosporin-származékok 7-es helyzetében lévő aminocsoport acilszubsztituensei. Nukleofil nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületekként előnyösen alkalmazhatók a (X) álta­lános képletű vegyületek - ahol m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és Rs jelentése alifás csoport, például: rövid szénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n­­propil-, vagy izopropil-csoport; vagy arilcsoport, pél­dául fenilcsoport; vagy aril-alifás csoport, például fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, így benzil-, fe­­nil-etil-csoport; valamint alkoxi-metil-csoport, például metoxi-metil-, etoxi- metil-, n-propoxi-metil-, izopro­­poxi-metil-csoport; valamint acil-oxi-metil-csoport, például alkanoil-oxi-metil-, így acetoxi- metil-csoport; vagy ciano-, formil-, karbamoil-, aciloxi-, például alkanoil-oxi-, így acetoxi-csoport, vagy észterezett karboxilcsoport; vagy alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, n- propoxi-, izo-propoxicsoport; vagy aril-oxi­­csoport, így fenoxi- csoport; továbbá alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio- csoport; vagy aril-tio-, aralkil-tio-, hidroxil-, N- mono(l-ő szénatomos alkil)karbamoil-, például N-metil-karbamoil- vagy N-etil-karbamoil­csoport; vagy N,N-di(rövid szénláncú alkil)karbamo­­il-, például N,N-dimetil-karbamoil-, N,N-dietil- kar­­bamoil-csoport; vagy N-(hidroxi-rövid szénláncú al­­kil)karbamoil-csoport, például N-(hidroxi-metil)-kar­­bamoil-, N- (hidroxi-etil)karbamoil-csoport; vagy kar­­boxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, például karboxi­­metil-csoport; vagy karbamoil- (rövid szénláncú al­­kil)-csoport, például karbamoil-metil-, vagy karbamo­­il-etil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az Rs cso­portok azonosak vagy különbözők is lehetnek, ha n3 értéke 2, 3, 4 vagy 5; továbbá az Rs csoportok azon szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7-tagú, telített vagy telítetlen, kondenzált gyűrűt is alkothat­nak. Rs előnyös jelentése például 1-6 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkoxi-metil-, ciano-, formil-, karba­moil-, vagy karbamoil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport. Előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti el­járásban a (XI) általános képletű, nukleofil nitro­génatomot tartalmazó vegyületek is — ahol a (XI) képletben Rl és Rujelentése hidrogénatom, vagy azo­nos Rs jelentésével; vagy Rl és Ru egymással és azon szénatommal és nitrogénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy telítetlen, 5-7-tagú, 1-5 heteroatomként kén-, oxigén- vagy nitro­génatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt is alkot­hatnak, amely gyűrűnek egyik heteroatomja nitro­génatom. Ilyen heterociklusos vegyületek például: a piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, tiazol, oxazol, imidazol, tetrazol, triazol, tiadiazol és a triazin, ame­lyek kondenzált heterociklusos gyűrűt is képezhetnek. A nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyüle­­tekre példa a piridin, pirimidin, 2,3-ciklopenteno­­piridin, imidazo[l,2-a]piridin, imidazo[l,5-a]piridin, imidazo[l,2-b]piridazin, 1-metil-pirrolidin és az 5- metil- tetrazol. Az (I) és (II) általános képletekben a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy a cefemgyűrű a 2-es vagy a 3-as helyzetben kettőskötést tartalmaz. A (III) általános képletű foszforvegyületben R1, R2 és R3 jelentése legfeljebb 8 szénatomos szénhid­rogénmaradék és bármelyik kettő egymással polime­­tiléncsoportot alkothat. Ilyen szénhidrogénmaradékok például: az alkil*-csoport, az alkenil*-, cikloalkil*-, ári!*- és az aralkil*-csoport, amelyek szénatomszáma legfeljebb 8.R1 előnyös jelentése például 1-6 szén­atomos alkilcsoport, így a heptil-, vagy oktilcsoport; vagy 5-8 szénatomos aralkilcsoport, így a benzil-, fenil-etil-, furfurilcsoport; előnyös 2-8 szénatomos alkeníl-csoport, például az allil-, 2-butenil-, 3-bute­­nil-csoport; ezek az összes 1-8 szénatomos alkilcso­­poi tok, 5-8 szénatomos aralkilcsoportok és 2-8 szén­atomos alkenilcsoportok 1-3 szubsztituenst tartalmaz­hatnak. Ezek a szubsztituensek például ugyanazok lehetnek, mint amelyeket a fentiekben R lehetséges szubsztituenseire vonatkozóan meghatároztunk. Az R2 és R3 hidrokarbilcsoportok előnyös jelentése például - a fentebb előnyösnek meghatározott 1-8 szénatomos alkilcsoportokon, 5-8 szénatomos aralkicsoportokon és 2-8 szénatomos alkenilcsoportokon kívül - az 5-10 szénatomos arilcsoportok, például a fenil-, naftil- és furilcsoport. Ezek az 5-10 szénatomos arilcsoportok 1-3 szubsz­tituenst is tartalmazhatnak, amelyek például az R csoportok szubsztituenseivel azonosak lehetnek. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3

Next

/
Thumbnails
Contents