198497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos oxazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19S497B 2 ridek. A parenterális készítmény tartalmazhat gyógyászatiig elfogadható felületaktív anyagot, pl. valamely szappant vagy detergenst; szuszpendálószert, pl. pektint, karbomereket, metil-cellulózt vagy karboxi-metil-cellulózt, továbbá emulgeáló szereket és egyéb gyógyászatiig elfogadható adalékanyagokat is. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható olajok ásványi, állati, növényi eredetű vagy szintetikus olajok, mint pl. földimogyoró-,szója-, szezám-, gyapotmag-, kukorica-, olívaolaj, petroléter vagy ásványolaj. Zsírsavként alkalmazhatunk pl. olajsavat, sztearin- vagy izosztearinsavat, zsírsav-észterként pedig etil-oleátot vagy izopropil-mirisztátot. Szappanként alkalmazhatók a zsírsavak alkálifém-, ammónium- vagy trietanol-amin-sói. Detergensként alkalmazhatók kationos detergensek, pl. dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek vagy alkil-amin-acetátok; anionos detergensek, pl. alkil-, aril- vagy olefin-szulfonátok, alkil-, olefin,éter- vagy monoglicerid-szulfátok vagy -szulfo-szukcionátok; nem-ionos detergensek, pl. zsírsav-aminoxidok, zsírsav-alkanol-amidok vagy poli (oxi-etilén)poli(propilén)-kopolimerek; vagy amfoter detergensek, pl. alkil-b-amino-propionátok vagy valamely 2-alkilimidazolin kvatemer ammóniumsói, valamint a fenti vegyületek keverékei. A parenterális készítmények általában kb. 0,5-25 súly % hatóanyagot tartalmaznak, oldat alakjában. A készítményben előnyösen alkalmazhatunk tartósítószereket és puffereket is, hogy az injekció beadásának helyén az irritációt elkerüljük vagy minimálisra csökkentsük; a készítmény tartalmazhat 5-15 súly %-nyi mennyiséget valamely nemionós felületaktív anyagból, melynek hidrofil-liofil egyensúlynyi értéke (HLB) kb. 12 és kb. 17 közé esik. Ez lehet egy felület-aktív anyag önmagában, vagy több ilyen anyagnak olyan keveréke, melynek HLB értéke a fenti határok közé esik. A parenterális készítményekben alkalmazható felületaktív anyagok pl. a poli(etilén-szorbitán) zsírsavas észterei, mint pl. szorbitánt-monooleát, és az etilénoxidnak valamely hidrofób bázissal képzett nagy molekulasúlyú adduktjai, melyek propilén-oxidnak propilén-glikollal történő kondenzálása során képződnek. Az (I) általános képletű vegyületekből előállíthatunk késleltetett hatóanyag-leadású készítményeket is, ami azt jelenti, hogy a hatóanyag a kezelés során diffúzió, ozmózis vagy a hordozóanyag szétesése révén szabályozottan, állandó sebességgel szabadul fel valamely inert vagy biológiai utón lebomló hordozóanyagból. Ilyen készítmény-rendszereket alkalmazhatunk a bőrre, a szájüregi, nyelv alatti vagy orrüregi hártyákra helyezett tapaszt vagy kötés, továbbá valamely fokozatosan elbomló tabletta vagy kapszula alakjában. A késleltetett hatóanyag-leadású rendszer lehetővé teszi, hogy a testszövetekre hosszú időn át, folyamatosan hasson az (I) általános képletű vegyület terápiásán vagy profilaktikusan hatásos mennyisége. Az ilyen rendszerben alkalmazott egységdózis kb. megegyezik a hatásos napi dózis és azon napok maximális számának szorzatával, melyek során a készítményt a beteg testén vagy testében tartjuk. A késleltetett hatóanyag-leadású hordozóanyag lehet valamely szilárd vagy porózus matrix, mely előállítható egy vagy több szintetikus polimerből, mint pl. módosított vagy módosítatlan cellulóz, keményítő, zselatin, kollagén, kaucsuk, poliolefinek, poliamidok, poliakrilátok, polialkoholátok, poliéterek, poliészterek, poliuretánok, poliszulfonok, polisziloxánok, poliimidek, valamint ezen polimerek keverékei vagy kopolimerjei. A hatóanyagot a késletetett hatóanyag-leadású hordozóanyagba beágyazhatjuk eredeti alakjában vagy valamely oldószerben feloldva. Az oldószer lehet az a polimer is, melyből a hordozóanyag készül. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. 1. példa 4,5-Dihidro-oxazolo (5,4-f) izokinolin-2(3H)-on előállítása a) 5-(hidroxi-imino-izokinolin [(Illa) általános képletű vegyület, n = 1) előállítása ] 21,57 g (0,147 mól) izokinolin-5-ont, 15,55 g (0,22 mól) hidroxil-amint, kb. 300 ml vízmentes etanolt és 75 ml piridint 6 órán át visszafolyási hőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot dietil-éter és víz kb. 1:1 arányú elegyében (600 ml) feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a visszamaradt piridint vízzel kioldjuk belőle, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és kristályos magnézium-szulfáton szárítjuk. A szegetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, így 61,7 %-os kihozatallal megkapjuk a kívánt terméket (14,7 g). b) Az 5-(hidroxi-imino)-izokinolin-tozil-észter [(ECIb) általános képletű vegyület, n = 1) előállítása] 14,7 g (0,0906 mól) 5-hidroxi-imino-izokinolint kb. 200ml vízmentes piridinben oldunk, és a 0'C-on, 5 perc alatt, több részletben 20,7 g (0,109 mól) tozil-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a rekcióelegyet 0°C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük, 48 órán át kb. 4 *C-on hőmérsékleten tartjuk, végül a reakciót kb. 1200 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. A szilárd terméket leszűrjük és megszáritjuk. Kihozatal: 75,9 %, op.: 127 ’C (bomlás közben). c) 6-amino-izokinolin-5-on [(II) általános képletű vegyület, n = 1 ) előállítása] 2,37 g (0,103 mól) gömbszemcsés fémnátriumot 50 ml vízmentes etanolban addig keverünk, amig teljesen feloldódik. 5 perc alatt hozzáadjuk 0,0687 mól 5-(hidroxi-imino)-izokinolin-tozilészter és 350 ml etanol keverékét, ezután szobahőmérsékleten 2 1/2 órán át, majd pedig kb. 4 *C-os hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen. A keveréket kb. 2 1/2 liter dietil-éterbe öntjük, a kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet kb. 400 ml 2n sósav-oldattal extraháljuk, majd az oldószer elpárologatásával 70 %-os kihozatallal megkapjuk a kívánt terméket. d) 4,5 -dihidro-oxazolo [5,4-f] izokinolin-2(3H)-on [(I) általános képletű vegyület, n = 1 ] előállítása, 6,0 g (0,0255 mól) 6-amino-izokinolin-5-ont 75 ml vízben oldunk, és 0 ’C-on 5-10 perc alatt 16 g N.N’-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. Kb. 15 perces keverés után a keveréket 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután kristályos magnéz'um-szulfáton szárítjuk. A szervetlen szilárd anyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
