198497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos oxazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198497 B leszűrése után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vákuumban 170 °C-os hőmérsékleten 10-15 percig hevítjük, majd hűlni hagyjuk, és az esetleges felszabadult imidazolt vízzel kioldjuk belőle. A vizes fázist dekantálással eltávolítva megkapjuk a, kívánt terméket, op.: 290-292°C. Elemanalízis a CioH-.NoOi képlet alapján: számított: C: 63,82, H:4,28, N:14,89 % ; talált: C: 63,68, H: 4,32, N: 14,68 %. 2. példa 3,4,5,6-Tetrahidvo-2H-oxaiolo[5’, 4’; 3, 4]ciklohepta[I,2-c]- piridin-2-on előállítása a) Ciklohepta [1,2] piridin-N-oxid [(IVa) általános képletű vegyület, n = 2 ) előállítása] 28,40 g (0,193 mól) ciklohepta [1,2-c] piridin és 120 ml ecetsav keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 30 ml 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 11 órán át 70-80 °C-os hőmérsékleten keverjük, ismét hozzáadunk 30 ml 30 %-os hidrogén-peroxidoldatot, majd további 12 órán át melegítés közben, és 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kb. 200 ml-nyi halványsárga reakcióelegyet forgó bepárlóban 75 ml-re bepároljuk, 100 ml vízzel hígítjuk, majd forgó bepárlóban kb. 50 ml-re bepároljuk. A halványsárga folyadékot 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük (pH = 8), majd celiten leszűrjük. A szűrletet választótölcsérbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, sós vízzel mossuk, majd megszárítjuk és leszűrjük. A szűrlet bepárlásával 26,75 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk (kitermelés: 85 %). A szilárd anyagot hexánnal mossuk, majd Büchner-tölcséren leszűrjük, így 24,72 g világos sárgásbarna szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt terméket. b) 5-(acetil-oxi)-ciklohepta [1,2 -c] piridin [(IVb) általános képletű vegyület, n = 2) előállítása] 140 ml ecetsavanhidridhez keverés közben, több részletben 24,00 g (0,147 mól) ciklohepta [1,2 - c] piridin-N-oxidot adunk. Az így kapott sárga keveréket két órán át visszafolyási hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az ecetsav feleslegét forgó bepárlóban kb. 55 °C-os hőmérsékleten elpárologtatjuk, és a sötétbarna, olajszerű maradékot 170 °C-on, 0,03 mm nyomáson ledesztiláljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etilacetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyét alkalmazva, így megkapjuk a kívánt terméket, c) 5-hidroxi-ciklohepta [1,2-c] piridin [(IVc) általános képletű vegyület, n = 2) előállítása] Az 5-(acetil-oxi)-ciklohepta [1,2-c] piridint 75 ml kb. 5n sósavban oldjuk és keverés közben 6 1/2 órán át visszafolyási hőmésékleten forraljuk. A kapott pirosszinű oldatot egy éjszakán át keverjük, azután szilárd kálium-karbonáttal semlegesítjük (pH = 8), és az olajos csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, sós vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Celiten történő szűrés után halványsárga szűrletet kapunk, ebből pedig bepárlással barna, gumiszerű anyagot. Ezt az anyagot hexánnal trituráljuk, majd leszűrjük, így 5,10 g halvány sárgásbarna szilárd anyagot kapunk (kihozatal: 59%), op.: 127-129°C. O Elemanalízis a C10H13NO képlet alapján: számított: C: 73,59, H: 8,03, N: 8,58 %; talált: C: 73,32, H: 8,04, N: 8,52 és C: 73,28, H: 8,20, N: 8,70 %. d) ciklohepta [1,2-c] piridin-5-on [(ül) általános képletű vegyület, n = 2) előállítása] 7,61 g (0,060 mól) oxalil-kloridot 120 ml metilén-kloridban oldunk, majd -70 és -60°C közötti hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,37 g (0,12 mól) dimetil-szulfoxídot. A keveréket 10 percen át -70”C-on keverjük, majd gyorsan (kb. 10 perc alatt) hozzáadjuk 10,00 g (0,061 mól) h droxi-ciklohepta [1,2-c] piridinnek és további 12 ni dimetil-szulfoxidnak kb. 115 ml metilén-kloriddal készített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -70°C-on tartjuk. -75 és 60°C közötti hőmérsékleten további 30 percen át keverjük az elegyet, eközben szilárd csapadék válik ki. -70°C-on gyorsan hozzáadunk 37,026 g (0,366 mól) trietil-amint, és az így kapott sárga reakcióelegyet -70°C-on körülbelül. 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután kb. 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 600 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és 2x500 ml vízzel, majd 2x500 ml 5 %-os vizes ná trium-hidrokarbonát-oldattal, végül sós vízzel extraháljuk. Szárítás után a szerves réteget celiten átszűrjük, és az oldószer elporologtatásával besűrítjük, így 9,00 g barna olajat kapunk. Ebből 90-120 °C-on és 0,03 mm-es nyomáson végzett lepárlással 7,41 g halványsárga folyadék alakjában megkapjuk a kívánt terméket. Kitermelés: 75 %. Az elemanalízishez mintát úgy készítettünk, hogy kb. 0,1 g anyagot egy 20x20 cm-es preparatív tlc (vékonyrétegkromatográfiás) lemezen 35 % etanolból és 65 % metilén-kloridból álló eleggyel eluáltunk. Elemanalízis a C10H11NO képlet alapján: számított: C: 74,50, H:6,88, N:8,69 %; talált: C: 74,53, H: 7,08, N:8,65 %. e) 5-(hidroxi-imino)-ciklohepta [1,2-c] piridin [(Dia) általános képletű vegyület, n = 2) előállítása] A ciklohepta [1.2-c] piridin -5-ont 15,00 ml trietil-aminnal elkeverjük, majd keverés közben hozzáadunk 2,20 g (0,317 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot, és az így kapott sárgaszínű oldatot egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten keverjük. A halványsárga oldatot szobahőmérsékletre hűtjűk, majd sárga, tésztas.’.erű anyaggá pároljuk be. Ezt az anyagot víz és die il-éter 1:1 arányú elegyében (kb.700 ml) oldjuk, a sárga dietil-éteres réteget elválasztjuk, 2x500 ml vízzel extraháljuk, sós vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Végül az oldatot celiten leszűrjük és bepároljuk, így 2,30 g (53 % ) sárga, szilárd anyagot kapunk, melyből hexános triturálással és etanol vizes elegyéből történő átkristályosítással megkapjuk a kívánt terméket, op.: 164—167°C. Elemanalízis a C10H12N2O képlet alapján: számított: C: 68,15, H:6,87, N:15,90 % ; talált: C: 68,42, H:7,00, N: 15,97 %. f) Az 5-(hídroxi-amino)-ciklohepta [1,2-c] piridin toril-észter [(Mb) általános képletű vegyület, n = 2 ) előállítása] 2,80 g (0,0159 mól) 5-(hidroxi-imino)-ciklohepta[1,2-c] piridint és 10,87 g (0,107 mól) trietil-amint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
