198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 metil-formamidban oldva 505 mg (1,15 mmól) I. pont szerint készített vegyületet. Az oldatot 0°C-on tartottuk 1 órán át, majd hozzácsepegtettünk 786 mg (4,59 mmól) benzil-bromidot, és fokozatosan felmelegítettük szobahőmérsékletre. 18 óra múlva az elegyet 40 ml vízzel hígítottuk, és 3x75 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:9, 1:3 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így olyan olajformájú anyagot kaptunk, amely 320 mg tömegű (64,8 %), N-alkilezett vegyületet és 103 mg (20,9 %) tömegű, növekvő polaritású cím szerinti vegyületet tartalmazott, amelyek H!-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetükkel. K. {lR-[la,2$(Z)3$,4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N- hidroxi-3-penténimidsav-benzilészter 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 220 mg (0,51 mmól) J. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,0 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1 mólos tetrabutil-ammóniumfluoridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és 3x40 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Beker, 60- 200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:9 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 135 mg (63,5 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D25= -3,0 (c= 1,06, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H!-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével. 8. példa {1R-[1 a,2ß(Z),3ß,4ay-6- {3-[(Hexil-oxi)-metil]-7- oxabiciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénimidsav-benzilészter A. {IR- [la,2$(4Z),3$,4a]}-6- ß-(hidroxi-metil)- 7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il)-4-hexénsav 236 mg vízmentes toluolban szuszpendált 41,13 g (0,086 mól) (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumjodidot és 10 g (0,059 mól) [4as-(4aa,5a,8a,8aa)]oktahidro-5,8-epoxi-(lH)-benzopirán-l-olt lehűtöttünk 0*C-ra nitrogénatmoszférában, és hozzácsepegtettünk 97,1 ml (0,169 mól) térfogatú, toluolban oldott, 1,74 mólos kálium-t-amilátot 90 perc alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, majd 0'C-ra hűtöttük (jégfürdő), és 11,8 ml, toluolban oldott 9,5 ml jégecetet adtunk hozzá lassan, 30 perc alatt. A sűrű szuszpenziót 177 ml vízzel kezeltük, majd 12 ml koncentrált sósav-oldattal pH= 1,5-re savanyítottuk. Az elegyet 177 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd 41,3 g nátrium-kloriddal kezeltük, és erőteljesen kevertük 15 percig. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítottuk, a szilárd anyagot 2x90 ml etil-acetáttal mostuk. A toluolos, etil-acetátos réteget elválasztottuk, és a vizes réteget 2x90 ml etil-acetáttal extrahátluk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk, így sűrű olajat kaptunk. Ezt az olajat erőteljesen kevertük 177 ml kálium-karbonáttal 30 percig, leszűrtük, és a kapott szilárd anyagot alaposan átmostuk 100 ml vízzel. A vizes szűrletet 5x59 mg 1:1 térfogatarányú éter/toluol eleggyel extraháltuk, jégfürdőben lehűtöttük, és koncentrált sósavval pH = 2,5-re savanyítottuk. A vizes réteget 1x120 ml és 2x60 ml etil-acetáttal extraháltuk és az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk, így 15,2 g (100 % nyerstermék-kitermelés) tömegű, sűrű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. B. {lR-[la,2$(4Z)3$,4a]}-6-[3-(Hidroxi-metil)-7- oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il]-4-hexénsav-metilészter 78 ml vízmentes metanolban oldott 15,2 g (0,059 mól) A. pont szerint készített vegyületet 7,70 g porított amberlyst-15 gyantával erőteljesen kevertünk szobahőmérsékleten 2 napig. Az elegyet 80 ml éterrel hígítottuk, és Celit párnán leszűrtük, a párnát alaposan átmostuk éterrel. Az egyesített szűrletet vákuumban koncentráltuk, a kapott olajat 150 ml éterrel hígítottuk, és 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml nátrium-kloriddal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuumban koncentráltuk, így olyan sűrű, olajformájú terméket kaptunk, amely nagyobb részben a cím szerinti vegyületet és kisebb részben három kevésbé poláris vegyületet tartalmazott. Ezt a terméket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 750 ml) kromatografáltuk (gravitációsan), eluálószerként 1:4, 1:1 és 4:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 8,88 g (61,6 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. C. {lR-[la,2$(4Z),3$,4a]} -6-ß-[(Hexil-oxi)-metilj-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -4-hexénsav-metil észt er 700 ml vízmentes xilolban 18,4 g porított kálium-hidroxidot szuszpendáltunk, és keverés, valamint visszafolyatás mellett melegítettük nitrogénatmoszférában, desztillálással 180 ml xilolt távolítottunk el. Az elegyet lehűtöttük, és 60 ml vízmentes xilolban oldott 9,2 g (0,036 mól) B. pont szerint készített vegyületet és 33 g (0,18 mól) n-hexil-mezilátot adtunk hozzá. Az elegyet ezután melegítettük enyhe visszafolyatás mellett, így azeotrópos desztillálással kb. 180 ml xilolt távolítottunk el 1 óra alatt, majd lehűtöttük, és 220 ml vízben oldott 18,5 g (0,33 mól) kálium-hidroxidot adtunk hozzá. Az oldatot melegítettük visszafolyatás és erőteljes keverés mellett 1,5 órán át. Ezután lehűtöttük, 450 ml vízzel hígítottuk, és 2,0 liter éterrel extraháltuk. A vizes réteget 50 ml koncentrált sósav-oldattal megsavanyítottuk, 3x1 liter éterrel extraháltuk, az egyesített extraktumokat 450 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban bepároltuk, így a cím szerinti B. pont szerinti vegyületnek megfelelő savat kaptunk, sűrű olajos formában, amelynek tömege 10,4 g (85,6 %) volt. A nyers savat feloldottuk 150 ml éterben, lehűtöttük 0°C-ra (jégfürdő), és éterben oldott, feleslegben lévő diazometánnal kezeltük. A kapott, sárga oldatot hagytuk állni 0*C-on (jégfürdő) 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át, és a feleslegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
