198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 lévő diazometánt lefúvattuk nitrogénárammal. A kapott, színtelen oldatot vákuumban bepároltuk, és az olajos maradékot szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 500 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 10,05 g (83,5 %) tömegű, homogén, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. D. {lR-[la,2$(4Z),3$,4a]}-6- {3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-4-hexénsav 15 ml dioxán és 12 ml víz elegyében oldott í,0 g (2,99 mmól) C. pont szerint készített vegyületet és 11,96 mmól (4 egyenérték) Li0H.2H20-t melegítettünk visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 2,5 órán át, lehűtöttük, kb. 4,2 ml 12 n sósav-oldattal pH = 4-re savanyítottuk, és forgó rendszerű bepárlóval a dioxán legnagyobb részét elpárologtattuk. A kapott szuszpenziót 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x50 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2x15 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és bepároltuk, így 972,5 mg (100 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. E. {1 R-[l a[2b(4Z),3b,4a]} -6-{3-[(Hexi!-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}^f-hexenoil-klorid és {lR-[la,2$(4Z),3$,4a]} -6-{3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénsavamid 15 ml vízmentes benzolban oldott 972,5 mg (2,99 mmól) D. pont szerint készített vegyületet lehűtöttünk 0"C-ra (jégfürdő) nitrogénatmoszférában, és éhozzácsepegtettünk 3,8 ml (43,6 mmól), 145 egyenérték oxalil-kloridot és 4 csepp dimetil-formamidot 2,5 ml vízmentes benzolban oldva. Az oldatot 0’C-on kevertük 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át, és a feleslegben lévő oxalil-kloridot és oldószert nitrogénárammal lefúvattuk, eközben a lombikot meleg vízfürdőben melegítettük. A kapott savkloridot vákuumban (olaj szivattyú) szárítottuk 2 órán át, feloldottuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadtuk 20,6 ml tetrahidrofurán és 6,9 ml víz elegyében oldott 418,5 mg 97 %-os hidroxil-aminhidroklorid és 2,3 ml (16,4 mmól) trietil-amin 0°C-on (jégfürdő) elegyéhez. Az elegyet 0’C-on (jégfürdő) 30 percig kevertük, 250 ml éterrel hígítottuk, és 70 ml 5 %-os sósav-oldattal és 2x50 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és bepároltuk, így 1,06 g (100 %) tömegű, homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. F. {lR-[la,2$(4Z)3fi,4a]}-ó- {3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-{[dimetil-(l ,1- dimetil )-s:ilil]-oxi}-4-hexénsav-amid 63 ml vízmentes diklór-metánban oldott 1,0 g (2,99 mmól) E. pont szerint készített vegyületet, 38,1 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, 1,73 ml (12,5 mmól) trietil-amint és 424,6 mg (12 mmól) t-butil-dimetilszililt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20 órán át kevertünk. Az elegyet 300 ml diklór-metánnal hígítottuk, és 30 ml 1,6 ml jégecetet tartalmazó vízzel mostuk. A vizes fázist 135 ml diklór-metánnal újraextraháltuk, és az egyesített, szerves extraktumokat 75 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 75 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és bepároltuk, így olyan olajos terméket kaptunk, amely nagyobb mennyiségben a cím szerinti vegyületet és nyomokban egy kevésbé poláris, valamint három polárisabb vegyületet (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) tartalmazott. Ezt a terméket szilíkagél-osz- Iopon (Baker, 60-200 mesh, 50 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet, majd etil-acetátot használtunk, így homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek tömege 1,24 g (91,2 %) volt, és H’-NMR és C‘3-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével. G. [lR-[la,2$(4Z),3$,4a]} -6-{3-[HexiI-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-{[dimetil-(l,1- dimetil)-szilil]-oxi}-4-hexénimidsav-benzilészter 21 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1,24 g (2,73 mmól) F pont szerint készített vegyületet hozzáadtuk 21 ml vízmentes dimetil-formamid és 160 mg (3,33 mól) 50 %-os nátrium-hidrid és 21 ml vízmentes dimetil-formamid 0°C-ra hűtött szuszpenziójához, és nitrogénatmoszférában 30 percig kevertük, majd 1,34 ml (10,9 mmól) benzil-bromiddal kezeltük. Az elegyet 0"C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük, 85 ml vízzel hígítottuk, és 3x300 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített, szerves extraktumokat 85 ml nátrium-kloridoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A nyerstermék a kisebb mennyiségben jelenlévő két komponens egyikeként a kívánt vegyületet, fő komponensként az N-benzilezett izomert (a H’- és C’3-NMR spektrumok szerint) és nyomokban három másik vegyületet tartalmazott. Ezt az elegyet szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 272 mg (19 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C’3-NMR spektrumai összhangban voltak H. {ÍR- [la,2b,(Z)r3b,4a]} -6-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-4-hexénimidsav-benzilészter 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 259,6 mg (0,48 mmól) G. pont szerint készített vegyületet lehűtöttünk 0’C-ra (jégfürdő) nitrogénatmoszférában, majd hozzáadtunk 0,95 ml, (0,95 mmól) térfogatú, tetrahidrofuránban oldott 1 mólos BotNF-t, majd felmelegítettük szobahőmérsékletre, és kevertük 24 órán át. Az elegyet 15 ml vízzel hígítottuk, 3x50 ml éterre] extraháltuk, és az egyesített extraktumokat 15 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk, így olyan olajformájú terméket kaptunk, amely nagyobb részben a cím szerinti vegyületet, nyomokban két kevésébé poláris és egy polárisabb vegyületet tartalmazott (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés). Ezt az elegyet szilikagél-oszlopokon (Baker, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
