198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 májú vegyületet kaptunk, a vegyület H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. D. {lR-[la,2$(3Z),3$,4a}} -5-{3-[(Hexil-oxi)-meül]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -l-[(tetrahidropiranil)-oxi]-3-pentén 80 ml vízmentes xilolban 900 mg (16 mmól) poralakú kálium-hidroxidot melegítettünk visszafolyatás mellett keverés közben nitrogénatmoszférában, és 35-40 ml xilolt távolítottunk el desztillálással. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtettünk 25 ml vízmentes xilolban oldott 400 mg (1,35 mmól) C. pont szerinti eljárással készített vegyületet és 1,216 g (6,75 mmól) n-hexil-mezilátot cseppenként. Az elegyet ezután egy órán át melegítettük visszafolyatás mellett, majd lehűtöttük, 25 ml vizet adtunk hozzá, és az oldatot 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szántottuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot 100 g LPS-1 szilikagél-oszlopon flash-kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 455 mg (89,4 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C13-NMR spektrumai összehangban voltak szerkezetével. E. {lR-[l<x,2b,(3Z)3&,4<x]}-5- [3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-3-pentenol 5 ml metanolban oldott 125 mg (0,328 mmól) D. pont szerint készített vegyületet és 91 mg (0,361 mmól) piridium-p-toluolszulfonátot kevertünk 70°C- on (olajfürdő) nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítottuk, a maradékot 15 ml vízzel hígítottuk, és 3x20 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk vákuumban. A maradékot ezután 50 g LPS-1 szilikagél-oszlopon flash-kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 85 mg (87,3 %) homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk, [a]o25= +1,7' (c= 2,82, kloroform), a vegyület H!-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. F. {]R-[la,2$(3Z),3$,4a]}-5- {3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-3-penténsav 100 ml acetonban (reagens-tisztaságú oldott 2,5 g (8,5 mmól) E. pont szerint készített vegyülethez hűtés (0"C, jégfürdő) és keverés mellett addig csepegtettünk Jones-féle reagenst, amíg bamaszínű nem lett. 0'C-on tartottuk 30 percig az oldatot, majd 1 ml izopropilalkohollal kvencseltük, így a barna szín eltűnt. Az acetont vákuumban elpárologtattuk. A kapott maradékot 50 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, és 4x70 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített, éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szántottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú anyagot kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60- 200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:4 és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán majd 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használtunk, így 1,5 g tömegű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. G. {lR-(la,2$(3Z)J$,4ct]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metU]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-3-pentenoil-klorid 20 ml vízmentes benzol és 5 csepp vízmentes dimetil-formamid elegyében 800 mg (2,58 mmól) F. pont szerint készített vegyülethez hűtés (0'C, jégfürdő) és keverés mellett hozzácsepegtettünk 1,1 ml (12,61 mmól) oxalil-kloridot nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten kevertük 2 órán át. Az oldószert nitrogénárammal elpárologtattuk, a kapott maradékot vákuumban szárítottuk szobahőmérsékleten 1 órán át, így 847 mg (99,9%) tömegű, gumiformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. Ez a vegyület nedvsség hatására bomlik, ezért elemzés nélkül, azonnal felhasználtuk. H. {lR-[la.2$(3Z)3$,4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-meíil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 [hept-2-il} N-hidroxi-3-hepténsav-amid 20 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében 537 mg (7,73 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 2,8 ml (20,09 mmól) trietil-amint oldottunk, ehhez az oldathoz hűtés (0’C, jégfürdő) és keverés mellett hozzácsepegtettünk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 847 mg (2,58 mmól) G. pont szerint készített vegyületet. 1 órán át tartottuk 0°C-on az oldatot, és 5 %-os sósav-oldattal pH = 2-re savanyítottuk, majd a tetrahidrofurán nagyobb részének eltávolítására vákuumban koncentráltuk, 25 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, és 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szántottuk, majd bepároltuk, így 838 mg (99,9 %) tömegű, olajfoimájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. I. {lR-[la.,2$(3Z)r3$,4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil] 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimeti{-(l,l-dimenl-etil)-szilil]-oxi}-3-penténsav-amid 40 ml vízmentes diklór-metánban elegyített 838 mg (257 mmól) H. pont szerint készített vegyületet, 1,44 ml (10,3 mmól) trietil-amint, 30 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 426 mg (2,83 mmól) t-butil-dimetil-klór-szilánt szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 24 órán át kevertünk. A kapott elegyet 150 ml diklór-metánnal hígítottuk, 1,5 ml jégecetet tartalmazó 50 ml vízzel, telített nátriumhidiogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60- 200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként rendre 1:9, 1:3 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így olyan, olajformájú anyagot kaptunk, amely 210 mg tömegű, növekvő polaritásé, deszililezett vegyületet és 505 mg (44,6 %) cím szerinti vegyületet tartalmazott, amelynek H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. J {lR-[la,2$(3Z)J$,4a}}-5-{3- [(Hexil-oxi)-metUJ-7-oxa-bicikIo [2.2.1 Jhept-2-il} -N- {[dimetil-(l,ldimetil-etil)-szilil]-oxi} -3-pentén -imidsav-benzilészter 1 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendált 61 mg (1,26 mmól) 50 %-os paraffinos nátrium-hidridhez hűtés (0"C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogé tatmoszférában hozzáadtunk 7 ml vízmentes di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
