198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 konyrétegkromatográfiás vizsgálat (1:1 arányú éter/hexán eluálószerrel, szilikagélen) a kiindulási anyag teljes hiányát mutatta ki. Az elegyet lehűtöttük, éterben oldottuk, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfáton szántottuk, és vákuumban koncentráltuk. A feleslegben lévő benzil-alkoholt desztillálással távolítottuk el. A maradékot flash- kromatográfiásan tisztítottunk 700 ml LP-1 szilikagélen, eluálőszerként 20 % és 50 % étertartalmú éter/hexán elegyet használtunk, és így 750 mg tömegű, olajosformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: 1:1 térfogatarányú hexán /éter elegy, Rf= 0,25; vanillin permetezés és melegítés. C. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)] -Oktahidro-4,7-epoxiizobenzofurán-1 -ol 7,8 g (0,032 mól) B pont szerint készített vegyületet és 1 g 10 % palládiumot tartalmazó aktívszenet kevertünk 250 ml etil-acetátban hidrogénatmoszférában, addig, amíg 707 ml hidrogén fogyott. Az elegyet leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítottuk 500 ml LP-l-szilikagélen, eluálőszerként 1:4 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyet használtunk, így 3,8 g tömegű, 125°C olvadáspontú, optikailag aktív, cím szerinti vegyületet kaptunk. [<x]d= -44°, [oc]hs365= -122°, c= 10 mg/ml MeOH. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: szilikagél; 1:1 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegy, Rf=0,2; vanillin permetezés, melegítés. D. [lR-(la,2ßj$,4a)] -3-(Hidroxi-metil)-2- (2-metoxi-etenil )-7-oxa-biciklo[2.2.1 Jheptán 28,1 g (0.082 mól) metoxi-metil-trifenil-foszfoniumklorid és 700 ml toluol szuszpenzióját 20 ml tetrahidrofuránban oldott litium-diizopropil-amiddal [készítése: 51 ml (0,082 mól) térfogatú, pentánban oldott, 1,6 mólos n-butil-litiumot és 14,25 ml (0,10 mól) diizopropil-amint reagáltatunk] kezeltünk. Az elegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 20 ml 20 ml toluolban oldott 3,7 g (0,024 mól) C pont szerint készített vegyülettel kezeltük. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2 napon át, majd nátrium-klorid-oldatba öntöttük, koncentrált sósav-oldattal pH = 5 értékűre savanyítottuk, és 3x500 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített, éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szántottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot felvettük hexán és éter elegyével, és leszűrtük. A szűrletet vákuumban koncentráltuk, és a maradékot 300 ml LP-1 szilikagélen kromatografáltuk, eluálőszerként 1:1 térfogatarányú pentán/éter elegyet használtunk, és így a kívánt, foszfin-oxiddal szennyezett D pont szerinti vegyületet kaptuk. Ezt a terméket vákuumban ledesztilláltuk, és így 1,3 Pa nyomáson 90°C forráspontú, 3 g tömegű, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D = +44°, [a]Hs365 = +138°, c= 11 mg/ml MeOH. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél; 1:1 térfogatarányú etil-acetat/diklor-metán; Rf= 0,2; vanillin permetezés és melegítés. E. [4aS-(4aa,5a,8a,8aa)] -Oktahidro-5,8-epoxi(1 H)-benzopirán-3-ol 30 ml 20 % trifluor-ecetsavat tartalmazó vízben oldott 3 g (0,016 mól) D pont szerint készített vegyületet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertünk. Az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugosítottuk. A vizes oldatot ezután nátrium-kloriddal telítettük, és 6x200 ml diklőr-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban koncentráltuk. A kapott olaj lényeges mennyiségű, részben hidrolizált termékeket tartalmazott. Ezt az anyagot az előzőekben ismertetettek szerint még egyszer kezeltük trifluor-ecetsavval, és a szilárd anyag kinyerése előtt elvégeztük az előzőekben ismertetett befejező műveleteket, majd ciklohexánből átkristályosítottuk, és így 2,4 g, 104—105’C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D= +27,2°, [a]HS365= 0°, (c= 7,9 mg/ml MeoH) F. {lR-[la,2$,(5Z)3$,4o.]}-7-[3-(Hidroxi-metil)-7- oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il]-5-hepíénsav-metilészter 18,8 g (0,0434 mól) (4-karboxi-butil)-trífenil-foszfónium-bromid és 36 ml vízmentes dimetil-szulfoxid szuszpenzióját addig kezeltük frissen készített dimsylion-oldattal 15'C-on, amíg a narancssárga szín megmaradt. Még egy adag simsyl-iont adtunk hozzá a kívánt ilid-vegyület kialakulásához. A mélyvörös elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percen át, majd 2,4 g (0,0141 mól) E pont szerint készített vegyülettel kezeltük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd 10 ml éterben oldott 2,58 g jégecettel kvencseltük. Az elegyet 1000 ml nátrium-kloridoldatba öntöttük, pH= 2 értékre savanyítottuk koncentrált sósav-oldattal, és 5x300 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban koncentráltuk. A maradékot feloldottuk 5%-os nátriumhidrogén-karbonát- oldatban, és 2x100 ml benzollal és 2x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A vizes oldatot koncentrált sósavval pH = 2 értékűre savanyítottuk, és 7x200 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot feloldottuk 300 ml éterben, és egy éjszakát át hűtöttük. A kicsapódott foszfinsókat szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet feleslegben lévő diazometán-oldattal kezeltük, és szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük. A reakcióelegyet jégecettel kvencseltük, és 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, ezután vákuumban koncentráltuk. A maradékot flash-kromatográfiásan tisztítottuk 600 ml LP-1-szilikagélen, aluálószerként 1:1 térfogatarányú hexán/éter elegyet használtunk, így 3 g cím szerinti vegyületet kaptunk. [cc]d = +11,2°, [a]Hs365= 0°, (c= 16,9 mg/ml MeOH). Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél; éter; Rf=0,4; vanillin-permetezés, melegítés G. {lR-[la,2$,(5Z)j$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav-hexilészter 0,93 g kálium-hidroxid-port és 25 ml vízmentes xilolt kevertünk visszafolyatás mellett argonatmoszférában, és 12 ml xilolt távolítottunk el desztillálással. Ehhez az oldathoz hozzáadtunk keverés közben egyidejűleg 16 ml vízmentes xilolban oldott 500 mg (1,86 mmól) F. pont szerint készített (metilésztert és 16 ml vízmentes xilolban oldott 1,68 g (9,30 mmól) hexil-mezilátot. Ezt a zselészerű szilárd anyagot tartalmazó elegyet 1 órán át melegítettük visszafolyatás mellett. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítottuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
