198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 3x100 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 1x200 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk. Az így kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítottuk 46 g 60-as szilikagélen, eluálószerként 5:1 arányú hexán/éter elegyet használtunk. így 0,62 g (79 %) cím szerinti hexilésztert kaptunk színtelen olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél, 2 % metanol/diklór-metánban, Rf= 0,80, jód. H. {IR-[Jo.,2$(5Z),3$,4aj}-7-{3-((Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2,l]hept-2-il}-5-hepténsav 517 mg (1,12 mmól) G. pont szerint készített hexilésztert, 55 ml vizet tartalmazó oldathoz hozzáadtunk keverés mellett argonatmoszférában 13,50 ml 1 n litium-hidroxid-oldatot. Ezt az elegyet erőteljesen átöblítettük argongázzal 30 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 órán át kevertük. A rekakcióelegyet ezután pH = 3-ra savanyítottuk 1 n vizes sósav-oldattal. A kapott oldatot 120 ml telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük, és telítettük szilárd nátrium-kloriddal. A vizes réteget 4x150 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot 40 g 60-as szilikagélen kromatografáltuk, elulószerként 1:4 és 1:1 térfogatarányú éter/ hexán elegyet, valamint étert használtunk, így kis mennyiségű hexil-alkohollal szennyezett, kívánt terméket kaptunk. A kapott terméket 60 órán át nagyvákuumban szívattuk szobahőmérsékleten, és így 350 mg (85 %) tömegű, tiszta, cím szerinti terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: szilikagél, 4 % metanol/diklór-metánban, Rp= 0,42, jód. [a]o= +5,2” (kloroform) I. {lR-[l<x.2ß,(5Z)3$,4a]}-7-{3-[ (Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -5-hepténsav-metilészter I, 35 g (4 mmól) H. pont szerinti készített {1R[ lct,2ß,(Z),3ß,4a]}-7-(3- [(hexil-oxi)-metiI]-7-oxa-biciklo- [2.2.Í]hept-2-il}-5-hepténsavat körülbelül 30 ml éterben oldottunk, és mérsékelt feleslegben lévő, éterben oldott diazometánt adtunk hozzá. 5 perc múlva a diazometánt 2-3 csepp jégecettel elbontottuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot 40 g LP-1 szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú éter/hexán elegyet használtunk, a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük, így 430 g (31 %) enyhén szennyezett, cím szerinti észtert és 958 mg (68 %) tiszta, cím szerinti észtert kaptunk olajos formában. Az IR, H’-NMR és Ci3-NMR spektrum eredménye összhangban volt, az [cc]d25 érték +5,47”(c- 2,01; kloroform). A termék kihozatala 99 % volt. A H’-NMR spektrum 3,5-4 % transz-kettős kötésű izomert mutatott. J. {lR-[l<x,2$,2(R,S),5Z)J$,4a]) -7-{3-[(Hexiloxi)-metil]- 7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il} -2-metilS- hepténsav-metilészter 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 404 mg (4,0 mmól) diizopropil-amint lehűtöttünk, és -78”C-on (szárazjég-aceton-fürdőben) nitrogénatmoszférában kevertük, 1,8 ml (3,0 mmól), 1,7 mólos, hexánban oldott butil-litiumot adtunk hozzá. 5 perc elteltével 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,05 g (3,0 mmól) I. pont szerint készített észtert csepegtettünk hozzá 5 perc alatt. További 5 perc múlva 1,8 g (12 mmól) tisztított metil-jodidot és 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,5 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidot adtunk hozzá. 1,5 óra múlva az oldatot 150 ml olyan telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük, amelybe 2,0 ml koncentrált sósav oldatot tettünk, és 3x80 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, amíg nyers, olajos terméket kaptunk, amelynek tömege 1,0 g volt. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kimutattuk, hogy ez lényegében két vegyület, a cím szerinti észter (nagyobb rész) és az I. példa szerinti észter (kisebb rész), elegye. Ezen kívül kismennyiségű, polárisabb szennyeződés is jelen volt. Ezt a terméket LPS-1 szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítottuk, és így 950 mg (87 %) cím szerinti és tért választottunk el. K. {lR-[la,2$(5Z)j$,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il} -2,2-dimetil-5-hepténsav-metilészter 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 202 mg (2,0 mmól) vízmentes izopropil-amint lehűtöttünk, és -78”C-on (szárazjég- aceton-fürdőben) nitrogénatmoszférában kevertük és 1,06 ml (1,8 mmól), 1.7 mólos, hexánban oldott n-butil-litiumot adtunk hozzá. 5 perc múlva 6,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 650 mg (1,77 mmól) J. pont szerinti eljárással készített {lR-[la,2ß(2(R,S),5Z),3ß,4cc]}-7- {3-[(hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2. l]hept-2-il)-2-metil-5-hepténsav-metil-észtert adtunk hozzá 5 perc alatt. 10 perc múlva 850 mg (6,0 mmól) tisztított metil-jodidot adunk hozzá. 1,5 óra múlva az oldatot heleöntöttük 75 ml 2 %-os sósav-oldatba, és 3x40 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 2x20 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, amíg olajos formájú, szennyezett, cím szerinti metil-észtert kaptunk, amelynek mennyisége 640 mg (95 %) volt. Ezt flash-kromatográfiásan tisztítottuk LPS-1 szilikagélen, ás így 630 g cím szerinti észtert kaptunk. Ez a cím szerinti észter homogén volt (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: 1:1 arányú éter/hexán elegy), a vegyület H1- és C13-NMR spektruma összhangban volt <1 szerkezettel L. {lR-['lOL,2$(5Z)A$,4oL]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hepí-2-ilj-2,2-dimetil-5-hepténsav 5 ml dioxánban oldott 233 mg (0,612 mmól) K. pont szerint készített észtert melegítettünk visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 150 mg Li- OH.lHaO-val és 5,0 ml vízzel 3 órán át. Az elegyet ezután koncentrált sósav-oldattal pH = 2-re savanyítottuk, 20 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk és 3x20 ml éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, 2x100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, míg olajos, nyers terméket kaptunk, amelynek tömege 210 mg volt. Ezt a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk 10 g szilikagélen (Baker, 60-200 mesh), eluálószerként 15:85 és 1:3 térfogatarányú éter/hexán elegyeket használtunk, így 200 mg (89%) olajos, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat), cím szerinti terméket kaptunk. [oc]d23 = + 1,16°, (c=2,2; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
