198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198492 B 2 hajtható végre, pl. oly módon, hogy a racemátot megfelelő optikailag aktív savval vagy bázissal (a racém vegyidet jellegétől függően) kezeljük, a kapott optikailag aktív sókat szétválasztjuk (pl. frakcionált kristályosítással), majd szükség esetén az optikailag egységes (I) általános képletű vegyületet a sóból szokásos módon felszabadítjuk. Egy (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatunk. A sóképzés is önmagában ismert módon végezhető el, pl. úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval kezeljük vagy egy, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal reagáltatunk. Egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójából az (I) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal történő kezeléssel szabadíthatjuk fel. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport és R20 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R10 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése kilépő csoport vagy atom), a kapott (V) általános képletű vegyületet (a képletben R3, R10 és R20 jelentése a fent megadott (kívánt esetben savval és /vagy bázissal kezeljük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet (a képletben R3 jelentése a fent megadott és R11 és/vagy R21 jelentése hidrogénatom) kívánt esetben észterezzük és ily módon egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk [a képletben R3 jelentése a fent megadott és R12 és/vagy R22 jelentése az (V) általános képletű vegyületekben R10 és R20 által jelölt 1-10 szénatomos alkilcsoporttól 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adamantil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy (2-6 szénatomos alkanoiloxi(-)l—4 szénatomos alkilcsoport)]. Az (IV) általános képletű vegyületekben Q helyén levő kilépő atom vagy csoport bármely megfelelő szokásos kilépő csoport vagy atom lehet, így pl. halogénatom (pl.brómatom) vagy -0-S02Y általános képletű csoport (ahol Y metil-, trifluor-metil-, p-tolil-, 4-nitro-fenil-csoport stb. képvisel). A (III) és (IV) általános képletű vegyületeknek (V) általános képletű vegyületekhez vezető reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. Előnyösen dolgozhatunk inert szerves oldószer (pl. acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid stb.) és savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátriumkarbonát; vagy bázikus ioncserélő gyanták vagy előnyösen tercier szerves bázisok, mint pl. trietil-amin) jelenlétében, a reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott (V) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon savval és/vagy bázissal kezelve (VI) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ezt a műveletet természetesen az (V) általános képletű vegyületben levő R10 és/vagy R20 1-10 azénatomos alkilcsoport jellegétől függően választjuk meg. így pl. az R10 és/vagy R20 helyén tercier butilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet megfelelő savval (pl. vízmentes trifluor-ecetsavval) előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon vagy hidrogén-bromiddal ecetsavban, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon kezelhetjük. Az R10 és/vagy R20 helyén tercier butilcsoporttól eltérő 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal (pl. vizes etanolos alkálifém-hidroxiddal, mint pl. vizes etanolos nátriumhidroxid-oldattal; vagy vizes ammónium-hidroxiddal) kezelhetjük, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon. A (VI) általános képletű vegyületnek (VII) általános képletű vegyülethez vezető észterezését önmagában ismert módon hajthatjuk végre. így pl. a (VI) általános képletű vegyületet megfelelő alkanollal vagy helyettesített alkanollal N,N’-diciklohexilkarbodiimid jelenlétében észterezzük. Más eljárás szerint az R3 helyén benzilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet megfelelő alkil-bromiddal vagy helyettesített alkilbromiddal erős bázis (pl. kálium-hidroxid) vagy cézium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk. Egy kapott (V), (VI) vagy (VH) általános képletóű vegyületet ezután egy (VIII) általános képletű vegyületté hidrogénezünk (a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott). Az (V), (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeknek (VIH) általános képletű vegyülethez vezető redukcióját önmagában ismert módon hajtjuk végre, így pl. katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk, adott esetben inert hordozóra felvitt nemesfém-katalizátor (pl. platina vagy palládium) jelenlétében. Katalizátorként különösen előnyösen szénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban stb.) szobahőmérséjkleten, atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre, a redukciót továbbá cinkkel és ecetsavval ismert módszerekkel is elvégezhetjük. \z R1 és/vagy R2 helyén 1-10 szénatomos alkilcscportot tartalmazó (VEI) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval és/vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VEI) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ezt a kezelést a korábbiakban az (V) általános képletű vegyületnek (VI) általános képletű vegyületté történő átalakítására megadott módon hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyületet ezután 1- (nitroguanil)-3,5-dimetil-pirazollal reagáltatva jutunk el a (E) általános képletű vegyülethez. A (VIE) általános képletű vegyület és l-(nitroguanil)-3,5-dimetil-pirazol reakcióját ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót inert szerves oldószerben (különösen valamely alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban stb.) magasabb hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy forráspontján - hajthatjuk végre. Az R1 és /vagy R2 helyén 1-10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval és/vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R1 és/vagy R2 helyén hidtogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az eljárást a korábbiakban az (V) általános képletű vegyületnek (VI) általános képletű vegyületté történő átalakításra leírt módon végezhetjük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
