198491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem antibiotikumok előállítására
1 HU 198451 B 2 miával rendelkeznek és sztereokémiájuk megegyezik a tienamycin sztereokémiájával. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyilletek az 1-helyzetben lehetnek szubsztituálatlanok (B=hidrogénatom) vagy metilcsoporttal szubsztituáltak. A metilcsoport szubsztituens akár alfa- akár béta-konfigurációjú lehet, a találmány szerinti eljárás az egyes alfa- és béta-izomerekre és ezek keverékére is vonatkozik. A legelőnyösebb 1- helyzetben szubsztituált vegyületek a béta-konfigurációjú anyagok. A karbapeném alapváz 6-helyzetében található hidroxi-etil-csoport előnyösen 5R, 6S, 8R abszolút konfigurációval rendelkezik. A találmány szerinti eljárássel elállított vegyületek 2- helyzetű szubsztituense egy 6 atomos, szulfóniumcsoportot tartalmazó heterociklusos-csoport, amely szénatomjával közvetlenül a karbpeném vázhoz kapcsolódó kénatomhoz kapcsolódik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek az (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű formában léteznek, ahol az általános képletben B, n, m, o és R jelentése a fent megadott, R2 jelentése nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és X" jelentése egy ellen ion. Az ellen ion biológiailag aktív végtermékek esetében olyan ion, amely gyógyszerészetileg elfogadható sókat képez, amelyek alkalmasak terápiás alkalmazásra vagy, amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet közbenső termékként használjuk fel, X' jelentése lehet toxikus ion. Ilyen esetben az iont a következő lépésekben eltávolítjuk, és gyógyszerészetileg elfogadható ionra cseréljük ki, így terápiás alkalmazásra alkalmas aktív vegyületet állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a (XVÜIa) általános képletű karbapeném-szarmazékok, ahol az általános képletben B jelentése hidrogénatom vagy -metil-csoport. A találmány szerint úgy járunk el, hogy ai) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol B a fenti és R2’ nitro-fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, L könnyen lahasadó csoportot tartalmazó reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2’ és B a fenti és L könnyen lehasadó csoport, (V) általános képletű tiollal reagáltatjuk szerves oldószerben, bázis jelenlétében, ahol R a fenti, X jelentése ellen ion. a2) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2’, B és L a fenti (V) általános képletű tiollal reagáltatunk inert oldószerben, bázis jelenlétében, ahol X jelentése ellen ion. és kíivánt esetben a keletkezett (Ic) átalános képletű vegyületről lehasítjuk az R2’ csoportot. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38,869 számú és az 54,917 számú európai szabadalmi leírásban írták le, és az ott leírt általános eljárások szerint állathatjuk elő. A (IE) általános képletű kiindulási anyagot inert szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban, kb. egy ekvivalens célszerűen (XXVI) általános képletű reagenssel, mint például p-toluolszulfonsav-anhidriddel, p-nitro-benzolszulfonsav-anhidriddel, 2,4,6-triizoprpopil-benzolszulfonsav-anhidriddel, metánszulfonsav-anhidriddel, triflour-metmánszulfonsav-anhidriddel, difenil-klór-foszfáttal, toluolszulfonil-kloriddal, p-brómbenzolszulfonil-kloriddal vagy hasonló reaktánsokkal, amelyekben L jelentése a megfelelő hasadócsoport, mint például toluolszulfoniloxi-csoport, p-nitro- benzol-szulfoniloxi-csoport, difenoxi-foszfiniloxi-csoport, vagy más hasadó csoport, amely szokásos módszerekkel bevezethető és a szakirodalomban ismert, reagáltatjuk. A reakciót amellyel a hasadó csoportot a (III) általános képletű közbenső termék 2-helyzetébe bevezetjük előnyösen bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók, jelenlétében, körülbelül -20 'C —i- 40 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületben található L hasadócsoport lehet halogénatom is, amelyet a (in) általános képletű közbenső termék és halogénezőszer, mint például trifenil-diklór-foszfin, dibróm-trifeniloxi-foszfin, oxalilklorid vagy hasonló reaktáns, oldószerben mint például diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonlók jelenlétében végrehajtott reakciójával vezetünk be a molekulába. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben izolálhatjuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül visszük a következő reakciólépésbe. A (IV) általános képletű közbenső terméket a szokásos helyettesítési reakcióval alakítjuk a (II) általános képletű közbenső termékké. A (IV) általános képletű közbenső terméket kb. egy ekvivalens mennyiségű (V) általános képletű tiollal, ahol az általános képletben n, m és o jelentése a fent megadott, inert szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, vagy acetonitrilben, bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietilamin, nátriumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de előnyösen (-40 °C) - (+25 ”C) közötti hőmérsékleten végezzük. Legelőnyösebben a reakciót hűtés közben kb -10 'C - 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kénatom kvatemerezését a (II) általános képletű vegyület és legalább egy ekvivalens (illetve 50 % moláris feleslegben alkalmazott reaktáns) (XX) általános képletű alkilezőszer, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott és X’ jelentése alkalmas hasadócsoport, mint például halogénatom (klóratom, brómatom, vagy jódatom, legelőnyösebben jódatom), vagy szulfátészter-csoport, mint például mezilát-csoport, tozilát csoport, vagy triflát-csoport, inert szerves oldószerben végrehajtott reakciójával végezzük. Ilyen alkalmazható nem reaktív szerves oldószerek például a kloroform, a diklórmetán, a tetrahidrofurán, a dioxán, az aceton, a dimetilszulfoxid, és a dimetilformamid. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és előnyösen körülbelül 0 °C - 4 °C közötti hőrmérsékleten végezzük. Legelőnyösebben a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (Ic) általános képletű közbenső termék X’ általános képletű elleniont (például az alkalmazott alkilezőszerből származó elleniont) tartalmaz, amelyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
