198491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem antibiotikumok előállítására
1 HU 198491 B 2 a szintézis ezen pontján vagy későbbi lépésében, azaz a védőcsoport eltávolítási lépés után, más gyógyszerészetileg elfogadhatóbb ellenionra cserélhetünk, a szokásosan alkalmazott eljárások segítségével. Más eljárás szerint az elleniont a védőcsoport eltávolítási lépés után eltávolíthatjuk. Az (Ic) általános képletű közbenső termék R2, képletű karboxil védőcsoportjának eltávolítását a szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel végezzük. Amennyiben például p-nitro-benzil-csoport, benzilcsopört, benzhidril-csoport vagy 2-naftil-metilcsoport védőcsoportot alkalmazunk, amelyek katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatók, az (Ic) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, mint például dioxán-víz-etanol elegyben, tetrahidrofuránvizes dikáliumhidrogénfoszfát-izopropanol elegyben vagy hasonlókban, hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium, palládiumoxid, platinaoxid vagy hasonlók alkalmazásával, körülbelül 0-50 °C közötti hőmérsékleten 0.24-4 órai időtartamig hidrogénezzük. Amennyiben az R2' csoport nitro-benzil-csoport, a védőcsoport eltávolítására fotolízis is alkalmazható. Az a2 eljárásban a (IV) általános képletű közbenső terméket alkalmazzuk, amelyet, mint fent leírtuk, például a 38,869 számú és az 54,917 számú európai szabadalmi leírásban leírtak, és amely az ott leírt általános eljárások szerint előállítható. L jelentése szokásosan alkalmazott hasadócsoport (a 38,869 számú európai szabadalmi leírásban megadott „X” csoport jelentésével megegyező jelentésű), mint például klóratom, brómatom, jódatom, benzolszulfoniloxi-csoport, p-toluol-szulfoniloxi-csoport, p-nitro-benzolszulfoniloxi-csoport, metánszulfoniloxi-csoport, trifluor-metmánszulfoniloxi-csoport, difenoxi-foszfmiloxicsoport, vagy di-(triklór-etoxi)-foszfiniloxi-csoport. Előnyösen alkalmazható hasadó csoport a difenoxifoszfiniloxi-csoport. A (IV) általános képletű közbenső termékeket általában in situ a (ül) általános képletű közbenső tennék és alkalmas (XXVI) általános képletű acilezőszer reakciójával állítjuk elő. Az előnyös (IV) általános képletű közbenső terméket amelyben L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport a (ül) általános képletű keto-észter inert szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, acetonitrilben, vagy dimetilformamidban, körülbelül egy ekvivalens mennyiségű difenil-klór-foszfáttal bázis, mint például diizopropiletil-amin, trietilamin, 4-(dimetil-amino)-piridin, vagy hasonló jelenlétében, körülbelül -20 “C - +40 °C közötti előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben izolálhatjuk, de előnyösen izolálás és tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. A (IV) általános képletű karbapeném közbenső terméket az (V) általános képletű tiol vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletben n, m, o és R jelentése a fent megadott és X' jelentése ellenion. A reakciót inert oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril-dimetilformamid elegyben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán-víz elegyben, acetonitrilvíz elegyben, dimetil-acetamidban, dimetil-acetamidvíz-elegyben vagy acetonban, bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis minősége nem döntő befolyású. ;alkalmazható bázis például a nátriumhidroxid, a diiropropil-etil-amin, az 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undec- 7-én, az 1,5-diazabiciklo (4.3.0) non-5-én és a tri-(l—4 szénatomszámú alkil)-aminok, mint például a trietilamin, a tributil-amin, vagy a tripropil-amin. A reakciót széles hőmérséklethatárokon belül, például -15 "C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük, de előnyösen kb. -15 *C - +15 “C közötti, legelőnyösebben kb. 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A tiol és a (IV) általános képletű vegyület reakc iójával előállított karbapeném közbenső termék partr eriont (például difenoxi-szulfit-iont, kloridiont vagy más a kvatemer szulfóniumhoz tartozó iont) tartalmaz. Az elleniont az ezt követő védőcsoport eltávolítási eljárás során is eltávolíthatjuk. Amennyiben a kvatemerezett karbapeném vegyület és a partnerion oldhatatlan vegyületet képez, a termék kristályosítható és szűréssel tiszta formában izolálható. A kívánt karbapeném vegyület előállítása után az (Ic) általános képletű vegyület R2, általános képletű karboxil védőcsoportját a szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel eltávolíthatjuk. Például amennyiben a karboxil-védőcsoport p-nitro-benzil-csoport, benzilcsoport, benzihidril-csoport, vagy 2-naftil-metil-csoport ezek az (Ic) közbenső termékből katalitikus hidrogénezés segítségével alkalmas inert oldószerben, mint például dioxán-víz-etanol elegyben, t :trahidrofurán-dietiléter-puffer elegyben, tetrahidrof rrán-dikáliumhidrogénfoszfát-izporopanol elegyben vagy hasonlókban, 1—4 atmoszféra hidrogénnyomás alkalmazásával, hidrogénező katalizátor, mint például aktív szénre felvitt palládium, palládiumhidroxid, plat riaoxid, vagy hasonló katalizátor jelenlétében, 0-50 ’C-on, körülbelül 0.24-4 óráig végzett redukcióval eltávolíthatók. Amennyiben az R2, általános képletű csoport o-nitro-benzil-csoport a védőcsoport eltávolítására fotolízis is alkalmazható. A kvatemer tiol közbenső termékek a (XXI) áltíilános képletű védett tiol, ahol az általános képletben F jelentése szokásosan alkalmazott tiol védőcsoport, inert szerves oldószerben, mint például dietiléterben, díklór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, tokióiban vagy ezek keverékében alkalmas (XX) általíinos képletű alkilezőszerrel, ahol R jelentése a fent megadott, és X’ jelentése szokásos hasadó csoport mint például halogénatom (klóratom, brómatom, jódatom, legelőnyösebben jódatom), vagy szulfonát észter-csoport, mint például mezilát-csoport, tozilát-csoport vagy triflát-csoport, végrehajtott reakciójával állíthatók elő. Az alkilezés hőmérséklete nem döntő befolyású, és előnyösen körülbelül 0 *C - 40 ‘C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A P képletű védőcsoport szokásosan alkalmazott tiol védőcsoport, amilyeneket például Theodora Green a Protective Groups in Organic Systhesis, 6. Fejezet p. 193-217, John Wiley and Sons, New York, 1981. könyvében leírt. Alkalmas tiol védőcsoportok például a tioéterek, mint például a benziléter, a 4-metil-benzil-éter, a 3,4 -dimetil-benzil-éter, a p-metoxi-benzilé:er, az o-hidroxi-benzil-éter, a p-hidroxi-benzil-éter, az acetoxi-benzil-éter, a p-nitro-benzil-éter vagy a difenil-metil-éter és a tioészterek mint például az acetil-észter, a benzoil-észter vagy a tiobenzoil-észter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
